Eine internationale Gruppe von Forschern haben entdeckt, dass die Hemmung der AHR (aryl hydrocarbon receptor), ein protein mit Rollen bei der Regulierung der Immunität, die Stammzell-Wartung und zelluläre Differenzierung—aktiviert das Immunsystem zur Bekämpfung der Replikation von zika-virus in den Organismus viel effektiver. In Experimenten an der Universität von São Paulo Biomedical Sciences Institute (ICB-USP) in Brasilien, die eine antivirale Therapie erwies sich in der Lage Verhinderung der Entwicklung von microcephaly und anderen Missbildungen im Maus-Föten, deren Mütter infiziert wurden, während der Schwangerschaft.
Die Studie wurde unterstützt von der FAPESP. Einen Artikel über die Ergebnisse erschien am 20. Juli in der Zeitschrift Nature Neuroscience.
“In den Experimenten verwendeten wir ein experimentelles Medikament, das hemmt die AHR und beobachteten eine Abnahme der Replikation der beiden zika-virus und dengue-virus. Wir wollen jetzt testen, die die Wirksamkeit der Therapie gegen die neuartigen Corona-Virus bestätigt”, sagte Jean-Pierre Peron, professor an der ICB-USP und co-principal investigator für das Projekt sind neben Kybele-Garcia, Virologe an der Universität von Buenos Aires in Argentinien, und Francisco Quintana, ein professor von Neurologie an der Harvard Medical School in den Vereinigten Staaten.
Die experimentellen Modell in der Studie war die gleiche wie die von Peron und seiner Gruppe, in 2016 der Nachweis einer kausalen Verknüpfung zwischen zika-virus und microcephaly. Bei dieser Gelegenheit, weibliche Mäuse des SJL-Stamm, die sind viel anfälliger für zika-Infektion als andere Versuchstiere wurden infiziert mit dem virus zwischen dem zehnten und zwölften Tag der Schwangerschaft. Wenn die Welpen geboren wurden, fanden die Forscher eine signifikante Reduktion der kortikalen Schicht-Dicke, sowie änderungen in der Anzahl und Morphologie der kortikalen und anderen Zellen des Gehirns. Sie fanden auch, dass das virus repliziert weit schneller in der Plazenta und in die Jungen Gehirne als in anderen Organen.
“Wir wiederholten dieses experiment mit einem Unterschied”, sagte Peron. “Kurz bevor wir infizierte schwangere Frauen, die mit zika, begannen wir mündlich die Verwaltung der AHR-inhibitor. Die Behandlung dauerte bis Ende der schwangerschaftsperiode. Die Welpen hatten einen normalen Gehirn in Bezug auf Größe und Gewicht, und eine noch niedrigere Viruslast als die nicht-behandelten Kontrollgruppe. Die Viruslast war fast nicht zu erkennen in sowohl der Plazenta und des zentralen Nervensystems. Darüber hinaus histopathologische Analysen zeigten, dass es keine Reduktion der kortikalen Schicht Dicke und die Anzahl von Nervensystem Zellen getötet durch das virus viel kleiner war.”
Nach Peron, es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet in den Mäusen behandelt mit dem AHR-inhibitor, aber vor der Behandlung wird geprüft, Probanden das experiment repliziert werden müssen, in Affen.
Die Studie dauerte vier Jahre abgeschlossen werden. Nagela Zanluqui und Carolina Polonio, beide Ph. D. Kandidaten bei ICB-USP mit Stipendien von FAPESP, nahmen ebenfalls Teil.
Gründung
Quintana Labor an der Harvard-Universität ist eines der weltweit führenden Zentren für das Studium von protein-AHR. In einem interview mit Agência FAPESP, Quintana sagte, seine Fraktion vor einigen Jahren, dass Interferone, Proteine, die von Immunzellen in die entzündliche Reaktion auf Infektionen, die Kontrolle der Aktivierung des AHR.
“Weil Interferone sind von zentraler Bedeutung für die antivirale Immunantwort, die wir postuliert—zusammen mit Garcia-Gruppe—, die AHR, der möglicherweise an der Unterdrückung der Immunität gegen Viren. Wir entwickelten anti-AHR Therapien und entwickelten Nanopartikel und-Inhibitoren für die Verwendung in den Experimenten,” sagte Quintana.
Tests im Labor und bei Tieren bestätigt, dass die Viren aktivieren AHR zu unterdrücken, der host-Immunantwort. Dies kann auftreten, wenn ein Erreger infiziert, die Leber -, Trigger-release von der tryptophan-Metabolit kynurenine.
“Dieses Metaboliten aktiviert AHR, das hemmt die expression des für ein protein namens PML [promyelocytic leukemia protein]—sehr wichtig, um die antivirale Immunantwort—und damit lässt sich der virus replizieren mehr frei in der Zelle”, sagte Peron.
An der Universität von Buenos Aires, Garcia führte Experimente mit verschiedenen Zelllinien, einschließlich Hepatozyten und neuronalen Vorläuferzellen, die Stammzellen, die die Fähigkeit zur Differenzierung in neuronale und Glia-Zellen.
“Wir behandelten Zelllinien mit AHR-Agonisten-verbindungen [die vergrößern die Wirkung des protein] und AHR-Antagonisten [die es zu hemmen],” Garcia sagte Agência FAPESP. “Auf diese Weise bestätigen wir, dass negative modulation dieses Rezeptors hemmt die Replikation von zika. In der gleichen Weise haben wir gezeigt, dass die positive modulation erhöht die virale Replikation in Zellen.”
Umwelt-Faktoren
Die Auswirkungen der 2015-zika-Epidemie war in hohem Maße asymmetrisch, Garcia sagte. In einigen Regionen und Städten, die Inzidenz der angeborenen Syndrom und microcephaly, verursacht durch das virus viel höher war als in anderen. Aus Ihrer Sicht kann dies aufgrund von Umweltfaktoren begünstigt die Infektion in der am schlimmsten betroffenen Gebiete, oder weil Ihre Bewohner waren anfälliger. Beide Faktoren könnten auch dazu beigetragen haben, die gleichzeitig zu einer Intensivierung des zika Auswirkungen.
