Eine Studie von Forschern des Massachusetts General Hospital (MGH) Cancer Center hat herausgefunden, dass, entgegen der gängigen Annahmen, die Tatsache, dass eine bestimmte genetische mutation, die Häufig entsteht, insbesondere Tumoren kann nicht bedeuten, dass die mutation Laufwerke Krebs Entwicklung und progression. Ihre Artikel erschienen in Science beschreibt, wie DNA-Einzelstränge, die Falte wieder auf sich selbst in sogenannten “hairpin” – Struktur erscheinen, die sehr sensibel auf durch mutation ein gen-editing-Enzym exprimiert in vielen Krebsarten. Aber viele dieser mutation “hotspots” treten in Genen, die völlig unabhängig von Krebs, einschließlich viele in nicht-kodierenden Bereichen des Genoms.
“Eine typische Krebs-Genom haben fünf bis zehn Treiber-Mutationen und Tausende oder sogar Millionen dieser ‘Passagier’ Mutationen, sind nur für die Fahrt”, sagt Michael Lawrence, Ph. D., der MGH Cancer Center, co-senior-Autor der Science – Artikel. “Das denken war, dass, wenn die gleiche mutation tritt in vielen verschiedenen Patienten Krebserkrankungen, es muss übertragen ein fitness-Vorteil, um die Krebs-Zellen. Während die Rezidiv-basierten Ansatz zur Identifizierung von Krebs-Treiber-Gene erfolgreich war, ist es auch möglich, dass bestimmte Positionen im Genom, die sind einfach sehr leicht zu mutieren.”
Obwohl viel darüber bekannt ist, wie die Muster der gen-mutation betroffen sind von kleinbäuerlichen Strukturen—wie Sie die Gruppen von drei Basen nennt trinucleotides—oder durch die groß angelegte “Fächer”, in die DNA organisiert ist, im Kern, relativ wenig ist bekannt über die Auswirkungen von “Meso” DNA-Strukturen, die möglicherweise erstrecken sich die 30 base-Paare um den Ort der mutation. Frühere Untersuchungen von anderen in breast cancer mutation hotspots im Zusammenhang mit APOBEC-Enzyme identifiziert, die DNA – “Palindrome”—in dem eine bestimmte Sequenz auf der einen Seite eine mutation wiederholt sich in umgekehrter Richtung auf der anderen Seite—was auf die stem-loop, hairpin-Struktur.
Das MGH-team ‘ s Analyse der Daten aus Der Cancer Genome Atlas und anderen Quellen konzentriert sich auf den möglichen Einfluss der Meso-Strukturen auf die Häufigkeit und die Wiederholung von Mutationen. Sie sind speziell untersucht Mutationen im Zusammenhang mit der APOBEC-Familie von Proteinen, die—neben vielen anderen Funktionen—schützt gegen Viren, die Zellen durch Veränderung der viralen genome. Viele Arten von Krebs-Zellen bekannt sind, zu aktivieren APOBEC-Enzyme und-im Gegensatz zu anderen Krebs-assoziierten Mutationen, die bevorzugt sammeln sich in einer bestimmten region des Genoms, APOBEC-assoziierte Mutationen sind gleichmäßig verteilt im gesamten Genom Häufig vorkommende DNA-Haarnadeln.
Ihre Experimente zeigten, dass die APOBEC3A Enzym Häufig mutiert Cytosin-Basen, die sich am Ende einer Haarnadel-Schleife, konvertieren Sie Sie in uracils, auch in Genen, die wenig oder keine Assoziation mit Krebs. Im Gegensatz dazu, wiederkehrende APOBEC-assoziierten Mutationen in den bekannten Treiber-Gene wurden bei normalen Websites in das Genom, nicht das spezielle Haarnadel-Websites, die sind besonders leicht APOBEC3A zu mutieren. Dies deutet darauf hin, dass die Treiber-Mutationen, während Sie möglicherweise schwer zu generieren, tun Sie verleihen einen überlebensvorteil bei Krebs-Zellen; und das ist, warum Sie Häufig beobachtet bei Patienten mit Krebs.
“Mehrere APOBEC3A Haarnadel-hotspots bereits in Anspruch genommen wurden, um die Treiber, basiert einzig und allein auf Ihre Frequenz und ohne funktionelle Beweise”, sagt co-senior-Autor Lee Zou, Ph. D., von der MGH-Krebs-Mitte. “Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass dies einfach nur ‘Passagier-hotspots” – ein Begriff, der gewesen wäre, als ein oxymoron, bis jetzt—und dass die Forscher, die Zeit wäre besser ausgegeben werden, die auf Mutationen, die erwiesen haben, zu ändern, die Eigenschaften von Zellen in einer Weise, die fahren Ihre bösartige Vermehrung.”
