Forscher an den Nationalen Instituten der Gesundheit entwickelt haben, eine neue und verbesserte virale Vektor—virus-basierten Fahrzeug, das liefert therapeutische Gene—für den Einsatz in der gen-Therapie für Sichel-Zelle Krankheit. Im advanced-Labor-tests unter Verwendung von Tiermodellen, wird der neue Vektor wurde bis zu 10-mal effizienter bei der Einbeziehung korrigierende Gene in Stammzellen aus dem Knochenmark als die konventionelle Vektoren, die derzeit verwendet, und es hatte eine Tragfähigkeit von bis zu sechs mal höher, berichten die Forscher.
Die Entwicklung der vector könnte die gen-Therapie für Sichel-Zelle Krankheit viel effektiver und den Weg ebnen für eine breitere Nutzung von it zur kurativen Ansatz für die schmerzhaften und lebensbedrohlichen Blutkrankheit. Sichelzellenanämie betrifft etwa 100.000 Menschen in den Vereinigten Staaten und Millionen Menschen weltweit.
“Unser neuer Vektor ist ein wichtiger Durchbruch auf dem Gebiet der Gentherapie für Sichelzellenanämie,” sagte Studie leitende Autor John Tisdale, M. D., Chef der Zellulären und Molekularen Therapeutischen Filiale an der National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). “Es ist das neue Kind auf den block und stellt eine wesentliche Verbesserung in unsere Fähigkeit, zu produzieren, die hohe Kapazität, hohe Leistungsfähigkeit Vektoren für die Behandlung dieser verheerenden Erkrankung.”
Forscher haben verwendet, virus-basierte Fahrzeuge seit Jahren in Gentherapie-Experimenten, in denen Sie sehr effektiv bei der Bereitstellung von therapeutischen Genen zu Knochenmark-Stammzellen im Labor vor der Rückgabe an den Körper. Aber es gibt immer Raum für Verbesserung in Ihrer Gestaltung zu optimieren, um die Effektivität, Tisdale hingewiesen. Er verglich die neue virus-basierte Fahrzeug auf ein neues und verbessertes Auto, das ist auch viel einfacher und billiger für die Fabrik zu produzieren.
Die Studie wurde unterstützt durch das NHLBI und die National Institute of Diabetes and Digestive und Nierenerkrankungen (NIDDK), Teil des NIH. Es war veröffentlicht heute online in Nature Communications.
Die sichelzellkrankheit ist eine erbliche Erkrankung des Blutes, verursacht durch eine mutation oder Rechtschreibfehler, die in der beta-globin-gen (β-globin-gen). Diese mutation bewirkt, dass das Hämoglobin, der Hauptbestandteil von Blut Zellen zu produzieren, sichelförmige Zellen, die kleben an den Wänden der Blutgefäße, so dass Verstopfung, Schmerzen, Blutarmut, Organschäden und frühem Tod. Mit gen-Therapie, ärzte ändern das Knochenmark des Patienten hämatopoetische (Blut-produzierenden) Stammzellen im Labor durch hinzufügen einer normalen Kopie des beta-globin-gen durch die Verwendung eines viralen Vektors. Sie dann reinfuse die modifizierten Stammzellen in den Patienten zu produzieren normalen, scheibenförmigen roten Blutkörperchen.
Für die letzten 30 Jahre haben Forscher konzipieren, die diese beta-globin-Vektoren in einer reverse-strukturelle Ausrichtung, Bedeutung der therapeutischen Gene eingebaut in die virus sind übersetzt, oder “Lesen” von rechts nach Links durch den viralen Vektor-Maschinen zur Herstellung—ähnlich wie beim Lesen eines englischen Satz rückwärts. Der Grund für die reverse Orientierung ist der sensible Ausdruck einer Taste molekulare Komponente des Vektors genannt intron 2. Dieses segment ist notwendig für high-level-beta-globin-gen-expression, aber wird abgeschnitten, die während der normalen-Vektor Vorbereitung Prozess, wenn es Links in den Natur -, vorwärts-Richtung. Gentherapie-Studien mit dem reverse-orientierte Vektoren für die Sichelzellanämie und beta-Thalassämie sind weitgehend ermutigend, sagten die Forscher, aber diese komplizierte gen-translation-Prozess gemacht hat, Vektor, Vorbereitung und gen-transfer-Effizienz schwieriger.
Vor etwa 10 Jahren Tisdale und Naoya Uchida, M. D., Ph. D., ein leitender Wissenschaftler in seinem Labor, suchte für eine verbesserte Liefer-Fahrzeug—wie der Gestaltung einer besseren Auto—und beschlossen, sich eine Radikale Neugestaltung der beta-globin-Vektor. Sie kam mit einer einzigartigen work-around-design, die Links intron 2 intakt und erstellt die neue forward-orientierte beta-globin-Vektor. Im Gegensatz zu den alten Vektor, der Gensequenz, oder die “Botschaft” der neuen beta-globin-Vektor ist von Links nach rechts gelesen—liest sich das wie ein normaler Satz—was die gen-translation-Ansatz weniger kompliziert, erklärt Tisdale.
Die Forscher testeten die neuen Vektoren in Mäusen und Affen und die Ergebnisse im Vergleich zu reverse-orientierte Vektoren. Sie fanden heraus, dass die neuen Vektoren übertragen konnte eine sehr viel höhere Viruslast—bis zu sechs mal mehr therapeutische beta-globin-Gene als die herkömmlichen Vektoren—und hatte vier-bis 10-mal höhere Transduktion Wirkungsgrad, ein Maß für die Fähigkeit, sich zu integrieren korrigierende Gene in repopulating Zellen im Knochenmark. Die neuen Vektoren zeigte auch eine Kapazität für die Langlebigkeit, die restlichen im Ort, vier Jahre nach der transplantation. Die Forscher fanden auch heraus, dass Sie produziert werden konnten, in viel höheren Mengen als der konventionelle Vektoren, die potenziell sparen Sie Zeit und senken Sie die Kosten im Zusammenhang mit large-scale-Vektor-Produktion.
“Unser Labor hat die arbeiten an der Verbesserung der beta-globin-Vektoren, die für fast ein Jahrzehnt…und schließlich beschlossen, zu versuchen, etwas radikal anderes—und es hat funktioniert”, Tisdale sagte. “Diese Ergebnisse bringen uns näher an eine kurative Gentherapie-Ansatz für Hämoglobin-Erkrankungen.”
