Biochemiker von der RUDN-Universität (Russland) und der Universität Bari (Italien) – Bericht eine Gruppe von verbindungen, kann eine molekulare Gerüst für die neue Medikamente für die Alzheimer-Krankheit. Sie haben bewiesen, dass Derivate von 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,3-b]Indol-oder HHAI, sind effektive Inhibitoren der acetylcholinesterase und butyrylcholinesterase—Enzyme, deren erhöhte Aktivität kann verschlimmern den Zustand in dieser Krankheit. Der Artikel ist veröffentlicht im European Journal of Medicinal Chemistry.
Laut dem Welt Alzheimer Report 2018, die Alzheimer-Krankheit betrifft mehr als 130 Millionen Menschen bis 2050. Patienten entwickeln, die beta-amyloid-plaques als die aß-Peptid-Aggregate in Ihr Gehirn Gewebe, und die Konzentration von Acetylcholin, ein neurotransmitter, vermindert. Acetylcholinesterase und butyrylcholinesterase zerstören Enzyme Acetylcholin, und Ihre Inhibitoren sind zugelassen für die symptomatische Behandlung der Erkrankung in den frühen Stadien. Doch die Suche nach wirksamen Medikamenten geht weiter.
“Ein umfassender Ansatz für die Behandlung der Alzheimer-Syndrom, weil ein Medikament einfach nicht zurecht mit vielen organischen Erkrankungen begleitenden Demenz. Dies ist das Haupt-problem mit dem erstellen von neuen Drogen, die zur Reduzierung der Alzheimer-Krankheit Syndrome: es ist notwendig, eine Droge, die effektiv sein wird für mehrere Zwecke und zur gleichen Zeit wird relativ sicher für den Patienten,”—sagte Studie co-Autor Leonid Voskressensky, Dekan Der Fakultät für Physik, der Mathematik und der Naturwissenschaften an der RUDN-Universität, Doktor der Chemischen Wissenschaften.
Voskressensky und seine Kollegen synthetisiert zwei Dutzend Derivate von 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,3-b]Indol (HHAI). Zuvor werden die verbindungen dieser Gruppe waren in der Lage, selektiv unterdrücken die Enzyme’ Aktivität, die Acetylcholin zerstört. Die Autoren folgerten, dass HHAI dienen als Grundlage für die Synthese neuer butyrylcholinesterase-Hemmer.
Chemiker in vitro inhibitorische Aktivität für alle HHAI-Derivate im Vergleich mit Galantamin und donepezil—zwei registrierten Medikamenten für die Alzheimer-Krankheit. Wissenschaftler testeten fünf verbindungen mit maximal Tätigkeit für die Fähigkeit zur Hemmung der Bildung von beta-amyloid-Aggregate, bilden plaques.
Für eine der mächtigsten Hemmer, Verbindung 15d, Bauten Forscher ein computer-Modell des molekularen docking mit der menschlichen acetylcholinesterase und butyrylcholinesterase zu zeigen, wie es bindet sich an diese Enzyme. Die Modell-Analyse zeigten, dass die aromatischen Websites, die Orientierung des aktiven Zentrums während der docking -, und die Konfiguration der Wasserstoff-Bindungen stellen die Verbindung 15d der stärkste und selektiver Hemmstoff für diese Enzyme.
Verbindung 15d zeigte auch schützende Eigenschaften gegen die neurotoxische Wirkung von beta-amyloid und oxidativer stress, Schäden, die Zellen, in die SH-SY5Y-Zelllinie. Den Autoren zufolge aufgrund seiner zusätzlichen schützenden Eigenschaften dieser Verbindung kann ein vielversprechender Kandidat für die pharmakologischen tests in vivo.
