Menschen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Leben mit häufigen, jämmerliche Episoden von Bauchschmerzen, Durchfall und in schweren Fällen rektale Blutungen. Standard-Behandlungen sind mit dem Ziel einer direkten Unterdrückung der Entzündung, aber viele Patienten finden, wenig Linderung von einem solchen Ansatz.
Nun, Forscher an der Washington University School of Medicine in St. Louis haben festgestellt, eine Verbindung, kann die Behandlung von IBD, ohne direkt auf die Entzündung. Die Verbindung tamps unten die Aktivität eines Gens verbunden mit der Blutgerinnung. Sie entdeckten, dass das gen wurde aktiviert auf Seiten der intestinalen Entzündung und Schädigung, und die Blockierung seiner Aktivität reduziert die IBD-Symptome bei Mäusen.
Vor allem, ist das gen besonders aktiv in der Menschen mit einer schweren Erkrankung und in diejenigen, die nicht reagieren, zu potenten biologischen Arzneimitteln, bekannt als TNF-Blocker, der verschrieben werden zur Behandlung von schweren IBD.
Die Ergebnisse, veröffentlicht 6. März in Science Translational Medicine, kann ein Weg zu neuen therapeutischen Möglichkeiten für Menschen, deren IBD kann nicht kontrolliert werden, effektiv mit den aktuellen Behandlungen.
“Es gibt eine Menge von Interesse in neue therapeutische Ansätze bei CED, da die Hemmung der entzündlichen Moleküle funktioniert nicht bei allen Patienten”, sagt senior-Autor Thaddeus S. Stappenbeck, MD, PhD, der Conan Professor für Labor-und Genomische Medizin. “Wir haben ein einzigartiges Ziel, das ist nicht eine entzündliche Molekül, und doch blockiert es reduziert die Entzündung und die Symptome der Krankheit, zumindest bei Mäusen. Wenn weitere Forschung bestätigt unsere Erkenntnisse, die wir denken, dieses Ziel hilfreich sein könnten, um eine größere Anzahl von Patienten.”
Mehr als 1 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten haben, IBD, die gehören Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Beide Zustände sind gekennzeichnet durch out-of-control-Entzündung, aber in verschiedenen teilen des Magen-Darm-Trakt. Sie sind in der Regel zuerst behandelt, mit der Allgemeinen anti-entzündliche Medikamente wie Kortikosteroide. In schweren Fällen, die Menschen mehr potente immun-Suppressoren wie TNF-Inhibitoren, die zu neutralisieren, die eine wichtige immun-protein. TNF-Inhibitoren werden verkauft unter Markennamen wie Humira und Remicade. Die Immunsuppression kann sehr effektiv sein, aber Sie haben Nebenwirkungen wie erhöhte Risiko von Infektionen und Krebs.
Während die Forscher haben sich unzählige Stunden auf der Suche nach Drogen zu dämpfen IBD-Patienten ” widerspenstig Immunsystem, es gibt andere unerschlossene Quellen für Therapien der Krankheit-wie zum Beispiel das Verhalten der epithelialen Zellen, die Linie der Darm. Stappenbeck und ersten Autor Gerard Kaiko, PhD, ein ehemaliger Postdoktorand in Stappenbeck ‘ s lab, der jetzt an der Universität von Newcastle in Australien, erkannte, dass übersehene Aspekte der CED könnte eine reiche Quelle von neuen targets.
Um die Suche nach Genen, die eine Rolle spielen, in IBD, die durch entzündliche Signalwege, Kaiko, Stappenbeck und Kollegen analysiert die 1.800-Darm-Biopsien von 14 unabhängigen, öffentlich zugänglich IBD-datasets. Die Biopsien stammten aus verschiedenen Studien, unter Menschen zu vergleichen mit IBD zu gesunden Menschen; Proben aus entzündeten und nicht betroffenen Teile des Darms; oder Menschen mit milden, moderaten und schweren Fällen von IBD.
Diese Analyse ergab, dass eine Gruppe von Genen der Blutgerinnung sind eingeschaltet, in IBD. Der Befund passt mit der langjährigen Beobachtung, dass Menschen mit IBD sind zwei bis drei mal wahrscheinlicher als die Allgemeine Bevölkerung zu entwickeln, Probleme mit Blutgerinnseln mit der Gefahr besonders hoch, während eines flare-up.
Mit Hilfe der co-Autorin Jacqueline Perrigoue, PhD, und Kollegen an der Janssen Research & Die Entwicklung, die Forscher schnitzte der Liste nach unten von Genen, um ein paar, spielte eine Rolle im Entzündungs-und Epithelzellen. Einer besonders herausragte: ein gen namens SERPINE-1. Dieses gen und das entsprechende protein gefunden wurden, die in hohen Konzentrationen im entzündeten Teile der Darm bei IBD-Patienten. Beide sind auch beteiligt an einem frühen Schritt in der Blutgerinnung Prozess aber noch nicht zu einer Entzündung verbunden war.
Um zu überprüfen, die Rolle des Gens und seines proteins im Darm Entzündungen, die Forscher Gaben Mäusen eine Chemikalie, die bewirkt, dass Darm Entzündung ähnlich wie IBD oder eine Harmlose Chemikalie zum Vergleich. Die Mäuse erhalten, dass die schädigenden chemischen Gewicht verloren, Ihren Darm hatte, Anzeichen von Verletzungen mit vielen Entzündungszellen und Proteine, die SERPINE-1-gen wurde zum Ausdruck gebracht, sechs mal höher als bei Mäusen, erhielten die Harmlose Chemikalie.
Wenn die Mäuse mit IBD-artige Symptome behandelt wurden, mit einer Verbindung namens MDI-2268, blockiert die Aktivität des proteins, Sie erging es auch nicht viel besser. Sie verloren weniger Gewicht, und Ihre Eingeweide zeigten weniger Zerstörung und Entzündung als die Mäuse wurden behandelt mit einem placebo. Die Anlage wurde entwickelt von Daniel A. Lawrence, PhD, von der University of Michigan.
“Was am aufregendsten ist hier, dass SERPINE-1 und das protein zu sein scheint, die meisten stark exprimiert, in die Menschen mit den schwersten Erkrankungen und diejenigen, die nicht reagieren auf eine immunsuppressive Biologika,” sagte Stappenbeck. “Niemand hat jemals daran gedacht, targeting-so etwas wie dieses. Aber hier haben wir etwas gefunden, das helfen könnte, viele Menschen mit CED, vor allem diejenigen, die nicht profitieren viel von aktuellen Therapien.”
