Toxoplasma gondii-Infektion ist eine der häufigsten parasitären Infektionen des Menschen. Dieser Parasit ist in das Gehirn von schätzungsweise zwei Milliarden Menschen—rund 40 Prozent aller Menschen auf der Erde. Es ist endemisch in der ganzen Welt, verursacht durch Wasser und Lebensmittel übertragene Epidemien, die Folge der Toxoplasmose.
Dies vernachlässigt, oft misshandelt oder unbehandelte Infektion auf den Menschen übertragen, wenn ein Mensch isst, infiziert gegartem Fleisch, Getränke verunreinigtes Wasser oder ausgesetzt ist, Parasiten im Boden, in der Regel aus katzenkot. Einige der Opfer erkennen, die Belichtung sofort, aber der Parasit verursacht lebenslange Infektion. Es derzeit nicht geheilt werden.
Diese Krankheit kann beginnen vor oder nach der Geburt. Es kann dauerhaft zu Schäden an Augen und Gehirn während der ersten aktiven Infektion. Ruhende Infektionen können wieder zu aktivieren, was zu schweren Krankheit oder Tod, vor allem bei immungeschwächten Patienten mit Krebs, Autoimmun-Krankheit, AIDS oder transplantation. Es gibt keine vorbeugende Impfung.
Die Verwandte Tropische parasitäre Krankheit, malaria, verursacht durch plasmodia, tötet ein Kind alle 11 Sekunden, oder etwa 500.000 Kinder pro Jahr. Malaria bleibt eine anhaltende Bedrohung für Reisende, die zu besuchen endemischen Gebieten. Medikamentenresistenz ist ein bedeutendes klinisches problem dar.
“Neue und bessere Medikamente dringend benötigt werden, um zu verhindern und zu heilen-sowohl Toxoplasmose und malaria”, sagte der Studie leitende Autor, Rima McLeod, MD, professor von Kinderheilkunde (Infektionskrankheiten) und Augenheilkunde/visual sciences an der Universität von Chicago-Medizin und eine Behörde, die auf die Parasiten und die Betreuung von Patienten mit Toxoplasmose.
“Viele Menschen leiden und nicht wenige sterben an diesen Infektionen”, sagte Sie. “Bis heute gibt es keine Medizin war in der Lage zu beseitigen die chronische, verkapselten form von Toxoplasma. Aber vielleicht werden wir bald haben, Medikamente, die einen echten Unterschied machen können in der Prävention und Behandlung von aktiven und ruhenden Infektionen.”
Diese Bemerkenswerte Studie, “Starkes Tetrahydroquinolone Beseitigt Apicomplexan Parasiten” werden veröffentlicht Juni 9, 2020, in der Zeitschrift Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, das sich auf die Entdeckung und Entwicklung von neuen, hoch wirksamen verbindungen gegen T. gondii und P. falciparum. Entdeckt haben die Forscher eine Blei-Verbindung, die können erheblich reduzieren oder beseitigen der Toxoplasmose als auch malaria. Diese verbindungen sind besonders wirksam gegen multiple drug-resistente Stämme von plasmodia in vitro.
Die Forscher waren in der Lage zu dramatisch besseren Ergebnissen für beide Erkrankungen im Mausmodell. Es ist eine relativ enge phylogenetische Beziehung. Die Parasiten teilen sich ähnlichkeiten in einem Molekül, bekannt als Cytochrom-bc1, wichtig für die Energieproduktion.
Bei der Entwicklung dieser neuen Reihe von verbindungen, “wir wollten zu identifizieren, die einer Reife führen, die Verbindung mit den beiden anti-plasmodium-und anti-T. gondii Aktivität”, sagte Bio-Chemiker Martin McPhillie, Ph. D., an der University of Leeds (UK). Sein team konzentriert sich auf Moleküle mit einem erhöhten Anteil von ” sp3-Charakter.’ Diese neigen dazu, mehr drei-dimensionale als starre ‘sp2-Reich” Pendants. Solche mit größerer sp3 neigen, zu sein mehr spezifisch für Ihre protein Ziele. Sie haben die besseren physikalisch-chemischen Eigenschaften und bietet Platz für sperrige Substituenten (Atome nehmen den Platz von einem anderen atom oder Gruppe), die Minimierung der Auswirkungen auf das menschliche Enzym.
Die Wissenschaftler verwendeten enzymatischen, kristallographische, cryoelectron Mikroskopie und andere in-vitro-und in-vivo-schlüssige empirische Studien mit Parasiten, sowie eine einfache, aber neuartige nano-Rezeptur-Methode, dass die verbindungen zu verringern oder zu beseitigen Toxoplasmose und malaria. Sie erstellt und getestet und Sie Ihren Vorsprung anti-apicomplexan Verbindung, die zeigte Versprechen für die Behandlung dieser Infektionen. Dies führte zu der Charakterisierung dieser Verbindung, welche ergab, medikamentenähnlicher chemischer lproperties. Wenn Nützlichkeit und Sicherheit beibehalten werden und keine Toxizität wird in der nächsten Phase Studien, führen diese Verbindung, bekannt als JAG21 (benannt nach James A. Gordon, die synthetisiert als ein student), “können zur Behandlung von T. gondii und P. falciparum-Infektionen des Menschen,”, sagte McLeod.
Colin Fishwick, Ph. D., Dekan der Leeds School of Chemistry, und McPhillie führte das team von medizinischen Chemikern, die erstellt JAG21. Fishwick fand es “absolut beeindruckend,” dass nach einer einzigen, oral, niedrige Dosis von JAG21, es gab keine überlebenden Malaria-Parasiten und keinen Tod von Mäusen mit ansonsten tödlichen plasmodia Infektionen. Mark Hickman, Ph. D., am Walter Reed Army Institute of Research, darauf hingewiesen, dass JAG21 “hat das Potenzial zur Vorbeugung und Heilung alle drei life-cycle-Phasen der malaria.”
Teams von Der University of Strathclyde und UChicago festgestellt, dass Ihre Verbindung eliminiert 100 Prozent der aktiven form und mehr als 95 Prozent der bislang nicht verkapselten Toxoplasma Parasiten in Mäusen. Sie fand auch eine andere Verbindung, verbessert die Wirksamkeit von JAG21.
Ein paar Rest-Organismen blieb nach JAG21 Behandlung von lange bestehenden Infektionen. UChicago Wissenschaftler, arbeiten mit Hernan Lorenzi am J. Craig Venter Institute, sondiert nach den Mechanismen, die beseitigen könnte Potenzial übrigen Organismen. Sie fanden, dass verschiedene “persister stasis-ähnliche Organismen” von T. gondii, gewachsen im menschlichen Gehirn Stammzellen, verwenden Sie eine spezielle genetische Weg, um zu überleben. Dieser Signalweg weist ähnlichkeiten zu einem erst kürzlich identifizierten in hypnozoites, eine form der ruhenden plasmodia.
Solche kritischen Unterschiede in der Genexpression die Aufrechterhaltung dieser Roman life-cycle-Phasen, von Toxoplasma, die JAG21 kann nur teilweise hemmen, in einer immungeschwächten Maus-Modell. Diese Studien weisen auf Gene, die molekulare targets für neue Methoden zur Beseitigung der wenigen verbleibenden ruhende Organismen. Gezielt diese können bilden die basis von einem Begleiter Medizin für JAG21. “Die Auswirkungen dieser Ergebnisse zu spüren sein wird”, sagte die US-Kentucky Anthony Sinai.
Robert Prud ‘ homme und student Kurt Ristroph an der Princeton University eine Methode entwickelt, um eine orale Formulierung von JAG21 das ist stabil für Monate. Ying Zhou, in der McLeod-Gruppe, festgestellt, dass diese Formulierung von JAG21 oral verabreicht, um die Mäuse einmal täglich für 3 Tage ist sehr effektiv, auch gegen große Mengen von sehr virulenten Toxoplasma.
