– Key-Modifizierer gefunden in der genetischen deletion Bezug auf neuroentwicklungsstörungen

Entwicklungsneurologische Störungen, wie Schizophrenie und Autismus, wahrscheinlich das Ergebnis von komplexen Interaktionen, die zur Veränderung der Effekte der einzelnen Gene. In einer neuen Studie, die Forscher bewertet die Auswirkungen der über 300 paarweise knockdowns—Verringerung der expression von zwei Genen gleichzeitig—von der Fruchtfliege Versionen von Genen in einer region des menschlichen Chromosom 3, die, wenn gelöscht, hat verwickelt, die in diesen Erkrankungen. Diese Interaktionen deuten, dass die Erkrankungen haben eine komplexe Ursache, die viele Gene, als vielmehr die sich aus der Wirkung eines einzelnen Gens. Ein gen insbesondere, NCBP2, erscheint ein key-Modifizierer, die Beeinflussung der Wirkung anderer Gene in der deletion.

Ein Papier beschreibt die Forschung durch Wissenschaftler an der Penn State, Boston University, und der University of Florida, erscheint online Feb. 13 in der Zeitschrift PLOS Genetics.

„Entwicklungsneurologische Störungen, wie Schizophrenie und Autismus, sind oft verbunden mit großen genetischen Deletionen oder Duplikationen,“ sagt Santhosh Girirajan, außerordentlicher professor von genomics in der Biochemie und molekularen Biologie und Anthropologie Abteilungen an der Penn State und der Leiter der Forschergruppe. „Diese ‚copy-number-Varianten“ enthalten viele Gene, also zusammensetzen der molekularen Mechanismen, die zu diesen Störungen ist unglaublich schwierig. Der Löschung auf dem menschlichen Chromosom 3, bezeichnet als 3q29, umfasst 1,6 Millionen Basenpaaren und enthält 21 Gene. Die Prüfung der Wechselwirkungen zwischen diesen Genen, die in einem säugetier-Modell würde Kosten und Zeit zu kostbar, also nutzen wir die Fruchtfliegen, die uns erlaubt, zu testen, eine große Anzahl von genetischen Interaktionen relativ schnell.“

Von den 21 Genen in der 3q29 löschen, Fruchtfliege Kollegen identifiziert wurden, für 14 Gene. Mit einer Technik namens RNA-Interferenz (RNAi), die reduziert die expression von Genen in bestimmten Geweben der fliege, die Forscher zunächst knocked down der expression von 14 Fliegen Sie Gene einzeln und quantifiziert deren Auswirkungen auf, wie die Zellen sind organisiert in das Auge Fliegen. Dann suchten Sie bei der paarweisen knockdowns durch eine Verringerung der expression von zwei Genen gleichzeitig. Insgesamt, Sie getestet 314 paarweise Niederschlägen, einschließlich der Interaktionen zwischen allen 14 Gene im 3q29 löschen und zwischen diesen Genen und anderen mit bekannten Rollen in die Entwicklung des Nervensystems.

„Wenn wir uns anschauen, paarweise knockdowns, es gibt im Grunde drei mögliche Ergebnisse,“ sagte Matthew Jensen, Doktorand an der Penn State und co-erste Autor des Papiers. „Könnte der Effekt Additiv, d.h. die Auswirkungen sehen wir in der paarweisen knockdown ist einfach das, was wir sehen würden, indem die Effekte der beiden einzelnen Gene zusammen. Das lässt vermuten, dass die Gene unabhängig voneinander. Alternativ könnten wir sehen, eine Rettung der Einfluss der einzelnen gene, oder wir konnte sehen, dass die Auswirkungen schlimmer werden. Diese letzten beiden Ergebnisse stellen eine Interaktion zwischen den Genen, wo das ganze ist mehr als die Summe seiner Teile, und deuten auf eine komplexere Beziehung zwischen den Genen.“

Unter allen paarweisen knockdowns, dass das Forschungsteam getestet, ein bestimmtes gen Stand als eine große Auswirkung auf die Auswirkungen aller anderen Gene in der 3q29 löschen. Die NCBP2-gen kodiert für ein protein, das Teil der „nuclear cap-binding-Komplex“, welches an das Ende der RNA-Moleküle und spielt eine Rolle bei der RNA-regulation, transport und Zerfall der Zelle. Die wichtigsten Auswirkungen von NCBP2-Wechselwirkungen wurde die Störung des Zellzyklus und die erhöhte „Apoptose“—Zelltod. Die Forscher schlagen vor, dass NCBP2 ändern könnte, mehrere zelluläre Prozesse, die nicht unbedingt in unmittelbarem Zusammenhang mit Apoptose, aber letztendlich verursacht eine Kaskade von Ereignissen, die zum Zelltod führen. So vermuten die Forscher, dass die Apoptose ist ein wichtiger molekularer Mechanismus für die entwicklungsneurologische Störungen im Zusammenhang mit der 3q29 löschen.

Das Forscherteam bestätigte die Rolle der Apoptose durch Kreuzung Ihre knockdown-Fliegen mit Fliegen, die overexpress ein gen, das hemmt die Apoptose. Dabei gerettet oder reduziert den Effekt des knockdowns. Sie testeten ebenfalls die Rolle von mehreren der Gene und die Interaktionen in einem separaten Modell-system—der Frosch—und gefunden zu ähnlichen Ergebnissen.