Forscher aus der Nationalen Institut für Physiologische Wissenschaften offenbart die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen erhöhten Risiko von Herzinsuffizienz während der hämodynamischen Belastung durch methylquecksilber-Exposition. Sie fanden, dass die Exposition von Mäusen zu äußerst niedrigen Dosis von methylquecksilber erhöht die kardiale zerbrechlichkeit, nachdem der Druck-überlastung durch Drp1-vermittelten mitochondrialen hyperfission in Mäusen. Sie fanden auch, dass depolysulfidation von Drp1-protein durch methymercury-Trigger Assoziation von Drp1 mit filamin-A führt zu Aktivierung von Drp1-vermittelten mitochondrialen hyperfission in Maus-kardiomyozyten.
Obwohl die weitverbreitete umweltkontamination methylquecksilber ist weitgehend im Zusammenhang mit neurotoxischen Wirkungen, es ist auch assoziiert mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Nishimura et al. festgestellt, dass Mäusen, eine Dosis von methylquecksilber, die zu gering war, um Ursache Neurotoxizität waren anfälliger für Herzinsuffizienz als Antwort auf den Druck überlast. Methylquecksilber entfernt ein polysulfide Gruppe von Drp1, wodurch eine hemmende Bremse auf dieses protein, was zu erhöhten Drp1-vermittelten mitochondrialen fission. Die Behandlung von Mäusen oder der menschlichen kardiomyozyten mit polysulfide-Gruppe-releasing compound Umgekehrt zerbrechlichkeit der mechanischen überlastung, hervorgerufen durch methylquecksilber. Diese Ergebnisse bieten eine molekulare Mechanismus für die cardiotoxic Auswirkungen von methylquecksilber und eine mögliche Strategie zur Abwehr dieser Wirkungen.
Die chronische Exposition gegenüber methylquecksilber (MeHg), ein Umwelt-elektrophile Schadstoff, angeblich erhöht das Risiko von menschlichen kardialen Ereignissen. Wir berichten, dass die Exposition gegenüber einer niedrigen, nicht-neurotoxischen Dosis von MeHg ausgefällt heart failure induced by pressure overload in mice. Die Exposition gegenüber MeHg bei 10 ppm nicht induzieren Gewicht-Verlust-typischen höheren Dosen aber verursacht mitochondriale hyperfission in Myokards durch die Aktivierung von Drp1 durch seine Guanin-Nukleotid-exchange-Faktor filamin-A. die Behandlung von neonatalen Ratten-kardiomyozyten (NRCMs) mit cilnidipine, ein inhibitor der Interaktion zwischen Drp1 und filamin-A, unterdrückt die mitochondriale hyperfission verursacht durch niedrig-Dosis MeHg-Exposition. Modifikation von Cystein-Resten in Proteinen mit polysulfiden ist wichtig für die redox-Signalisierung und der mitochondrialen Homöostase in säugerzellen.
Wir haben festgestellt, dass MeHg gezielte Ratte Drp1 bei Cys624, ein redox-sensitiver Rückstände, deren SH-Seitenkette bildet einen sperrigen und nukleophile polysulfide (Cys624-S(n)H). MeHg-Exposition induziert die depolysulfidation von Cys624-S(n)H in Drp1, was dazu führte, filamin-abhängige Aktivierung von Drp1 und mitochondriale hyperfission. Die Behandlung mit NaHS, die als Spender für reaktive polysulfiden, Umgekehrt MeHg-evozierten Drp1 depolysulfidation und die Anfälligkeit für mechanische Belastung in nagetier-und menschlichen kardiomyozyten und-Maus Herz. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass depolysulfidation von Drp1 zu Cys624-S(n)H von niedrig-Dosis MeHg erhöht die kardiale zerbrechlichkeit der mechanischen Belastung durch filamin-abhängigen mitochondrialen hyperfission.
