Ein Princeton-Leitung eines Teams von Forschern haben entdeckt, ein Faktor, der fördert die Ausbreitung von Krebs zu den Knochen, öffnen den Weg zu Behandlungen, konnte mildern Krebs die Fähigkeit zu kolonisieren Knochen. Die Studie von Mark Esposito, Yibin Kang und Kollegen erscheint in der April-15-Ausgabe von Nature Cell Biology.
“Eine große Mehrheit der menschlichen Krebsarten sind Karzinome abgeleitet aus Epithelzellen”, sagt Kang, professor der Molekularbiologie und der entsprechende Autor des Papiers. Karzinome wachsen aus einer einzigen mutierten Zelle in einem tumor, eine Feste Masse von Krebszellen. Solange es bleibt, die sich auf seiner site von Ursprung, ein tumor kann die Funktion beeinträchtigen seiner Gastgeber organ, aber es ist nur indirekt wirkt sich auf den rest des Körpers. Aber Krebs wird Häufig metastasieren—das ist, zu verbreiten—zu kolonisieren andere, entfernte Gewebe. Brust-Krebs, zum Beispiel, die Häufig metastasieren in Lunge, Leber, Gehirn und Knochen. Patienten, deren Tumoren haben metastasierten leiden größer ist die systemische Störung und sind viel weniger wahrscheinlich, um erfolgreich zu heilen. Die meisten Todesfälle durch Krebs auftreten, nach Metastasierung, so ist es wichtig zu verstehen, welche Signale Steuern oder fördern diesen Prozess. Kang ‘ s team untersuchte die Beweglichkeit oder die Fähigkeit, sich zu bewegen, der epithelialen Zellen, die die Oberflächen innerhalb des Körpers, einschließlich der Haut, Organe und Blutgefäße.
“Epithelzellen sind normalerweise nicht bewegliche, aber Krebs Zellen Durchlaufen einen Prozess namens epitheliale-mesenchymale transition, oder EMT zu werden, mehr Zugvögel und entfliehen Sie der primäre tumor”, erklärt Kang. “Sobald Sie erreichen ein entferntes organ, die Sie müssen, dann gehen Sie durch die umgekehrte Prozess, die mesenchymale-epitheliale transition, oder TRAFEN sich, um wieder den epithelialen Zustand, um sich zu vermehren und bilden einen metastatischen Kolonie.”
Obwohl die EMT ist gut untersucht, die Signale, die Fahrt TRAF, sind immer noch schlecht verstanden. Es wird angenommen, dass ERFÜLLT ist, ausgelöst durch Wechselwirkungen zwischen Oberflächen-Proteine, die auf Krebszellen und entsprechenden Liganden oder Rezeptoren auf den Zellen, die Sie natürlich befinden sich in dem Gewebe kolonisiert. Während des Studiums Signale, die Fahrt der Metastasierung von Krebs und TRAF in den Knochen, die Princeton-Forscher, die die Aufmerksamkeit gezogen wurde, ein adhäsionsmolekül E-selektin.
E-selektin ist auf die Zellen, die die Kapillaren im ganzen Körper, wo es hilft bei der Rekrutierung von Immunzellen aus dem Blut während der Entzündung, indem Sie Ihnen etwas zu, die Verriegelung auf. Es hat lange wurde vermutet, dass E-selektin kann, erleichtern die Rekrutierung von Krebs-Zellen zu sekundären Organe in ähnlicher Art und Weise während der Bildung von Metastasen, aber kein Beweis dafür konnte bislang nicht gefunden werden. In der Tat, Mäusen fehlt E-selektin vollständig sind, werden nicht geschützt von Lungen-Besiedlung von Brustkrebs-Zellen. Dies kann teilweise durch die Verbreitung von E-selektin; die Forscher fanden heraus, dass E-selektin ist stärker ausgedrückt in den Knochen, Gefäßen, als in der Lunge. Entsprechend beobachteten Sie, dass Mäuse fehlen von E-selektin sind weniger anfällig für Knochenmetastasen sind als normale Tiere. Wichtig aber ist, dass E-selektin in den Knochen ist ein prominenter Teil der ökologischen Nische, unterstützt die frühe Differenzierung und das Wachstum von spezialisierten Zellen des Immunsystems und Zellen im Blut.
“Unsere Studie zeigt, dass diese Umgebung wird entführt von metastasierende Krebszellen, so dass E-selektin fördert die Krebs-Zellen in Ihren frühen Phasen des Wachstums,” sagte Esposito, ein postdoctoral fellow in Kang-Labor und der führende Autor auf die Gruppe s Papier.
“Was wir fanden in dieser Studie ist bei der tumor-Zellen binden, um die Knochen der vaskulären E-selektin, Sie werden ERFÜLLT, und zur gleichen Zeit weisen erhöhte Signaltransduktion über den Wnt-Signalweg, zur Verbesserung Ihrer Krebs-Stammzell-Eigenschaften und die Förderung neuer tumor-Wachstum”, sagte Kang.
Wie funktioniert die Knochen von E-selektin zu stimulieren, die diese Reaktionen in Krebszellen?
“E-selektin-Bindung erfordert spezielle Modifizierung von dessen Liganden, die durch eine einzigartige Art von Zucker Dekoration katalysiert durch eine Familie von enzymatischen Proteinen”, sagt Kang. Bindung von E-selektin auf diesen speziell modifizierten protein auf der Krebs-Zelle ist, was anregt, ERFÜLLT und unterstützt die Krebs Zelle Wachstum. Die Identität dieser ligand noch unbekannt ist, so dass weitere Forschung auf diesem Thema erforderlich ist.
Unabhängig von seiner Identität, es ist schon klar, dass diese Liganden stark beeinflusst Krebs Ergebnisse. Analyse von menschlichen Brustkrebs-Kohorten zeigten, dass eine erhöhte expression von Proteinen, die für die Zucker-änderung ist im Zusammenhang mit einer größeren chance der metastatischen Rückfall. Darüber hinaus, die Forscher identifizierten das protein Glg1, die Sie denken, kann die Hilfe in der ligand – Reifung oder Oberflächen-expression, als ein prognostischer marker für Knochenmetastasen. Diese Ergebnisse präsentiert eine verlockende Möglichkeit: dass sich mit der Fähigkeit des Liganden für die Interaktion mit E-selektin reduzieren könnte Knochenmetastasen.
Um dies zu untersuchen, Kang s-Gruppe verwendet ein Medikament namens Uproleselan, eine Zucker-mimetischen Verbindung, die Blöcke E-selektin-Bindung.
Experimente mit Uproleselan zeigte, dass es deutlich reduziert Knochenmetastasen und verleiht ein überlebensvorteil bei Mäusen injiziert mit menschlichen Brustkrebs-Zellen.
