Forscher an der A*STAR Singapore Bioimaging Consortium (SBIC) haben entdeckt, dass verzweigtkettige Aminosäuren (BCAAs) in Tumoren können gezielt zur Vorbeugung und Behandlung von Krebs. Zusammen mit Kollegen aus den Vereinigten Staaten und National Cancer Centre Singapore (NCCS), fanden Sie, dass einige Krebsarten stark unterdrücken und den Katabolismus (Abbau) von BCAAs. Dies führt zu BCAAs, der sich in Tumoren und aktivieren einer bekannten pro-onkogenen Signalweg namens mTOR. Die Forscher fanden auch heraus, dass die ernährungsbedingte BCAA-Zufuhr in direktem Zusammenhang mit Tumor-Entwicklung, was darauf hindeutet, dass Diäten niedrig in BCAAs beschränken könnten die Tumor-progression und die Verbesserung der überlebenszeit.
In den letzten Jahren haben Studien gezeigt, dass zahlreiche Stoffwechselwege verändert in Krebs Zellen. Aber es wurde auch berichtet, dass viele der gleichen Stoffwechselwege verändert in normalen proliferierenden Zellen, was darauf hindeutet, können Sie einfach den Bezug zu proliferation, sondern als spezifisch für Krebs. Der Forscher entwickelt ein Projekt, um dieses problem zu umgehen, durch das Studium nicht nur Hepatozellulären Karzinom (HCC), die vorherrschende form von Leberkrebs, sondern auch gesunde Regeneration der Leber Gewebe.
Nach der Identifizierung der BCAA-Stoffwechsel als Schlüssel-Signalweg spezifisch für Leber-Krebs, ging Sie zu finden, die ähnliche Veränderungen in der Magen -, Dickdarm-und Nierenkrebs, unter anderem. Weltweit ist Krebs die zweithäufigste Todesursache, mit Magen -, Darm-und Leberkrebs entfallen einige der häufigsten Ursachen von Krebs-Todesfälle.
SBIC Ergebnisse sind das Resultat eines sechs Jahre umfassenden präklinischen und klinischen Forschung in Zusammenarbeit mit der Duke University, der NCCS und der University of Rhode Island. Die Studie tippte auf SBIC multi-disziplinären Fähigkeiten und beteiligt transkriptomischen und metabolomischen Analysen von menschlichen Tumoren, Krebs-Zelllinien und Tiermodellen von Krebs der Leber und regeneration.
Unterdrückung von BCAA-Katabolismus als Fahrer des Leber-Krebs Entwicklung und Progression
Das Forschungsteam, geführt von Dr. Han Weiping, stellvertretender Direktor des SBIC und Leiter des Labors für Stoffwechsel-Medizin (LMM) und Dr. Russell Ericksen, Research Scientist LMM, studierte zuerst die gen-expression in passenden Tumor und nicht-Tumor-Leber-Proben von HCC-Patienten in NCCS und überprüft Ihre Ergebnisse mit den gesammelten Daten von mehreren unabhängigen HCC-Kohorten, wie Der Krebs-Genom-Atlas (TCGA).
Das team fand heraus, dass der Abbau von BCAAs wurde nicht nur unterdrückt, in Tumoren, wenn Sie im Vergleich zu benachbarten normalen Gewebe, aber der Grad der Unterdrückung korreliert mit Tumor-Aggressivität und progression der Erkrankung. Sie haben auch festgestellt, dass drei BCAA katabole Enzyme—BCKDHA, ACADS, und ACADSB waren die besten Prädiktoren auf das überleben des Patienten (Siehe Abbildung 1 in Anhang A für details).
Die änderungen in der BCAA-Stoffwechsel wurden bestätigt durch die Analyse der Metabolit-und protein-Ebene, sowie der Enzym-Aktivität in der entsprechenden Tumor und nicht-Tumor-Leber-Proben. Mit einem neuen hyperpolarised magnetische Resonanz-Spektroskopie-Methode, entwickelt von der SBIC-Forscher, Enzym-Aktivität in der Leber von lebenden Probanden war in Echtzeit überwacht. Diese nicht-invasive Technik könnte schließlich verwendet werden, in der klinischen Einstellung zu Bildschirm Patienten für Veränderungen in der BCAA-Katabolismus.
Durch die umfassende Analyse zusätzliche Subtypen profiliert von TCGA, die Forscher fanden auch, dass die verringerte expression von BCAA katabole Enzyme korreliert mit der Tumorentstehung, – progression und Aggressivität, sowie die überlebensrate der Patienten in zahlreichen anderen Krebsarten. Diese Verbände wurden am stärksten in Krebserkrankungen von Kolon und Rektum, Magen, Niere und Nebennierenrinde. Unabhängig von Krebs-Subtyp, wenn der TCGA-Patienten wurden analysiert, die zusammen als pan-Krebs-Kohorte, diejenigen mit einem höheren Tumor-Ausdruck des BCKDHA, ACADS, und ACADSB lebten deutlich länger.
Diätetische BCAA-Einnahme Verknüpft, um die Tumorentstehung und-Wachstum
Da BCAAs sind essentielle Aminosäuren, was bedeutet, dass Sie aufgenommen werden aus der Nahrung eher als natürlich produziert der Körper—die Forscher haben auch untersucht, wie diätetische BCAA-Einnahme beeinflusst die Tumorentstehung und-Wachstum. In einer Studie, die Forscher verwendeten eine gemeinsame Maus-Modell der Leber-Krebs, und fütterte die Mäuse, die Diäten mit entweder normalem oder hohem BCAA. Nach fünf bis acht Monaten, die Gruppe von Mäusen gefüttert mit hohem BCAA-Diäten hatte eine starke Zunahme der Tumor-Größe und Anzahl.
Der Hinweis, die gleiche Ernährung nicht die Ursache für alle Veränderungen in der Bekämpfung von Mäusen, die normalerweise nicht entwickeln Tumoren, was auf die Effekte waren spezifisch für Krebs. Umgekehrt, fördert den Abbau von BCAAs durch die Verabreichung einer pharmakologischen Substanz, oder die Fütterung der Mäuse eine geringe BCAA Diät begrenzt das Tumorwachstum. Diese Befunde signalisieren, dass der BCAA-Akkumulation reguliert die Leber, Tumor-Entwicklung, und dass diätetische intervention beeinflussen könnte Tumorprogression und Gesamtüberleben (Siehe Abbildung 2 im Anhang A für details).
Schließlich analysierten die Forscher der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) – III-Kohorte, die detaillierte Ernährungs-und medizinischen Informationen. In übereinstimmung mit tierexperimentellen Studien, die dieser Analyse vorgeschlagen, dass hohe diätetische Zufuhr von BCAA ist auch verbunden mit einem hohen Gesamt-Krebs-Sterblichkeit Risiko beim Menschen (Siehe Abbildung 3 in Anhang A für details).
Dr. Han Weiping, sagte, “Die aktuelle Studie zeigt die Chancen für die Entwicklung von Prävention und therapeutische intervention Strategien zur Behandlung von einige häufige und tödliche Krebserkrankungen. Wir hoffen, dass unsere Studie führt zu neuen Medikamenten und Therapien, die Patienten profitieren.”
“Diese wichtige Studie von Dr. Han Weiping team ist der Schlüssel in ein besseres Verständnis der Rolle der interessante krebserzeugende Stoffwechselprodukte, BCAAs—nicht nur für die Leber-Krebs, aber möglicherweise auch bei anderen Krebsarten. Der Befund, dass die diätetische BCAAs regulieren den Zellstoffwechsel deckt neue Faktoren in der Ursache von Krebs der Leber, und möglicherweise neue Angriffspunkte”, sagte Associate Professor Toh Han Chong, Leitender Oberarzt Medizinische Onkologie und stellvertretender Ärztlicher Direktor (Bildung), NCCS.
Moving forward, der das team gemeinsam mit den NCCS weiterhin die Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen, durch die BCAAs regulieren, HCC, sowie der Entwicklung und überprüfung der Wirksamkeit der Droge verbindungen, die möglicherweise führen, um eine bessere Behandlung und Ergebnisse für die Patienten.
