Forscher an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center haben entdeckt, dass die triple-negativen Brustkrebs (TNBC) – Zellen können sich entwickeln Resistenzen gegen frontline, oder neoadjuvante Chemotherapie, die nicht durch den Erwerb von ständigen Anpassungen, sondern vorübergehend drehen, die auf der molekularen Signalwege, die schützen die Zellen.
Die Studie, heute veröffentlicht in Science Translational Medicine, erkennt auch eine Schwachstelle, die möglicherweise eine neue Behandlungsoption für resistente TNBC. Unter denen, die Signalwege aktiviert, ist ein Stoffwechselprozess, bekannt als oxidative Phosphorylierung, die ausgerichtet werden können durch eine klein-Molekül Droge, entwickelt vom MD-Anderson-Therapeutics Discovery division.
“Die moderne Chemotherapie ist sehr effektiv für fast die Hälfte der Patienten mit dreifach-negativem Brustkrebs,” sagte entsprechenden Autor Helen Piwnica-Worms, Ph. D., professor für Experimentelle Radioonkologie. “Aber die Verbleibende Hälfte der Frauen wird nicht vollständig reagieren auf eine neoadjuvante Chemotherapie, und es gibt derzeit keine zugelassenen Behandlungen zur Verbesserung der Ergebnisse für Sie. Das Verständnis, wie Tumorzellen resistent werden, wird es uns ermöglichen, zu identifizieren, neue Ziele, um eine bessere Behandlung der resistenten Erkrankung.”
Nach Angaben der American Cancer Society, schätzungsweise 268,000 Frauen mit Brustkrebs diagnostiziert, in diesem Jahr, von denen 15 bis 20 Prozent haben TNBC. Standard-Behandlung für Patienten mit TNBC ist eine neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von Operation, um den tumor zu entfernen. Für Frauen mit Tumoren, die nicht vollständig reagieren auf die Chemotherapie ansprechen, gibt es ein viel höheres Risiko von Rezidiv und Tod, von der Krankheit, sagte, Piwnica-Worms.
Um zu untersuchen, wie TNBC-Zellen werden resistent gegen die Behandlung, die Forscher erstellt Maus-Modelle, bekannt als patient xenotransplantaten (PDXs), der TNBC mit tumor-Proben von Patienten, die in der ARTEMIS-Studie der Leitung von MD Anderson der Brust-Krebs-Mond Geschossen.
Patienten die Einschreibung in ARTEMIS haben tumor-Biopsien vor und nach der neoadjuvanten Chemotherapie, die es ermöglichen, Forscher zu studieren, warum manche Tumoren sind resistent und entdecken Sie wirksame Strategien zu bringen Kuren zu mehr Patienten. Die Arbeit ist Teil des MD Anderson ‘ s Moon Shots-Programm, eine gemeinsame Anstrengung entwickelt, um die Beschleunigung der Entwicklung der wissenschaftlichen Erkenntnisse in die klinische Fortschritte, speichern Sie das Leben der Patienten.
Piwnica-Worms ” – team identifiziert mehrere PDX-Modelle, reagierte auf die Chemotherapie auf den ersten, aber schließlich entwickelt, Widerstand und wieder Tumorwachstum. Wenn die Behandlung unterbrochen wurde, jedoch die residual-Tumoren wurde wieder empfindlich für Chemotherapie, der angibt, der Widerstand war nur vorübergehend.
Unter dem Mikroskop, Tumore zeigten eine deutliche Veränderung während der Behandlung, sondern auf nachwachsende Tumoren erschienen, ähnlich denen vor der Behandlung. Weiter ist eine Analyse der einzelnen tumor-Zellen zeigte, dass die Heterogenität der Zellen in einem bestimmten tumor wurde beibehalten, nach der Behandlung, was darauf hindeutet, dass die Chemotherapie nicht die Option für einen kleinen Teil der resistenten Zellen.
Charakterisierung der Genexpression Veränderungen ergeben sich eine Reihe von Signalwege aktiviert, die als Teil der beständigen Zustand, die wurden ausgeschaltet, wenn die Chemotherapie wurde abgesetzt. Die Forscher bestätigten viele dieser molekularen Veränderungen spiegelten sich in Biopsien entnommen ARTEMIS-Patienten.
In der Hoffnung auf neue Therapie-Ziele für resistente TNBC, entdeckten die Forscher, dass diese Zellen werden abhängig von oxidativer Phosphorylierung zur Energiegewinnung. Dieser Weg ist das Ziel InVeKoS-10759, die erste-kleine molekulare entdeckt und entwickelt von MD Anderson ist Therapeutics Discovery division.
Bei der Behandlung des PDX-Mäuse mit InVeKoS-10759 nach einer Chemotherapie-Behandlung, die Forscher beobachteten einen synergistischen Effekt, was darauf hindeutet sequenzielle Behandlung von Chemotherapie-und InVeKoS-10759 könnte die Verlängerung der Dauer des Ansprechens auf die Therapie. InVeKoS-10579 ist jetzt in klinischen Studien für eine Vielzahl von hämatologischen und soliden Krebserkrankungen.
