Konfrontiert mit einem Jugendlichen Jungen, der in Schmerz und kämpfen, um zu atmen, von einer schweren, sich verschlechternden seltene Erkrankung, Forscher am Krankenhaus der Kinder von Philadelphia, identifizierten das verantwortliche gen-mutation und nutzen diese Kenntnisse zu entwickeln, eine neuartige Behandlung, die dramatisch verbessert das problem. Die Patienten waren geboren mit einer komplexen Mangel, der zu Störungen in der Zirkulation der Lymphflüssigkeit in seinem gesamten Körper.
Einer der führenden Genetiker und einem pädiatrischen Kardiologen mit expertise in lymphatische Störungen co-Leitung einer team-Anstrengung zu übersetzen wissen der betroffenen biologischen Weg in eine innovative Behandlung, die Wiederverwendung einer vorhandenen Droge, verursacht die abnorme Lymphsystem zu renovieren selbst. Dieses unerwartete Ergebnis könnte die Grundlage einer neuen Therapie für diese Art von defekt Lymphzirkulation.
“Dieser Fall ist ein Dramatisches Beispiel der Umsetzung eines Präzisions-Medizin-Behandlung für eine lebensbedrohliche seltene Erkrankung”, sagt Studienleiter Hakon Hakonarson, MD, Ph. D., Direktor der Mitte für Angewandten Genomics am Krankenhaus der Kinder von Philadelphia (CHOP). “Wir entdeckten einen ursächlichen gen-mutation bei zwei Patienten identifiziert, die eine vorhandene Droge, die wirkt auf das gen ist Weg, zeigte, dass das Medikament lindert die Bedingung in der lab-Tiere, und dann erfolgreich behandelt die original-Patienten.”
Hakonarson arbeitete mit pädiatrischen Kardiologen Yoav Dori, MD, Ph. D., von der innovativen Zentrum für Lymph-Bildgebung und Interventionen, basierend auf HACKEN. “Unser patient litt an einer lymphatischen Leitung Störung bekannt als eine zentrale Durchführung lymphatische Anomalie”, sagte Dori. “Die gen-mutation fuhr unkontrollierte Vermehrung der entarteten lymphatischen Gefäße, was zu Austritt von Lymphflüssigkeit, ödem und Atembeschwerden. Denn wir waren in der Lage zu nutzen, eine vorhandene Droge zu blockieren, die die Signale verursacht, die falsch reguliertes Wachstum, ließen wir unseren Patienten die Lymphbahnen, neu zu gestalten, sich in eine normale Anatomie und Funktion, und dramatisch verbesserte sich sein Zustand.”
Die Studie team veröffentlichten Ihre Ergebnisse heute online in Nature Medicine.
“Das lymphatische system wird manchmal als “der vergessene Kreislauf”, sagte Dori, wer fügte hinzu, dass das lymphatische system interagiert mit Herz-Kreislauf-system, Aufnahme und Rückkehr von Flüssigkeit aus den Geweben zurück in den venösen Blutkreislauf. Als Lymphflüssigkeit zirkuliert durch den Körper, es hat eine entscheidende Rolle im Immunsystem sowie Fett-und protein-transport. Anormalen Lymphfluss, die oft nicht diagnostiziert, kann dazu führen, Flüssigkeitsansammlung in der Brust, Bauch oder anderen Geweben, was zu Atemnot, abdominale Schwellung und schwere Schwellung der Gliedmaßen oder Geweben.
Daniel war 10 Jahre alt, als er zum ersten mal zu seiner örtlichen Krankenhaus in Virginia mit einer Schwellung in seinem unteren Körper, Atemnot und übung Intoleranz, verursacht durch eine Ansammlung von Lymphflüssigkeit um sein Herz. “Das kam plötzlich Daniel,” sagte die Mutter, wer fügte hinzu, dass er ein konkurrenzfähiger Fußball-Spieler und eine 5K-Kurs in 25 Minuten ohne training. Ärzte entwässert die Flüssigkeit, aber es weiterhin zu akkumulieren, und er wurde dann auf die HACKEN für die weitere Auswertung durch die Lymphgefäße team.
CHOP, der Lymphgefäße team blockiert, die abnormen strömungs-und verwendet minimal-invasive Methoden, um zunächst zu stabilisieren das problem, sondern die Flüssigkeit Aufbau reoccurred und verschlechterte sich in den nächsten zwei Jahren. Daniel Atemprobleme und Schwellung verschlechtert, trotz einer Vielzahl von minimal-invasiven und chirurgischen Eingriffen. Sirolimus, ein Medikament Häufig verwendet, in lymphatischen Bedingungen, hat nicht funktioniert. Das care-team war running out of Optionen und Daniel ‘ s Zustand hat sich weiter verschlechtert.
Hakonarson, einen pädiatrischen Pneumologen neben seiner Genetik und Genomik know-how, beriet sich mit den Lymphbahnen klinischen team auf Daniel ‘ s Fall. “Alle Lymphgefäße Patienten sind jetzt auch gesehen, die durch unsere Genomik team”, sagte Hakonarson, wer fügte hinzu, dass, basierend auf dieser Arbeit, HACKEN ist nun erweitert ein bestehendes Programm in komplexen vaskulären Anomalien, untersucht die zugrunde liegenden genetischen Mutationen, beeinträchtigen die normale Entwicklung von Blut-oder Lymphgefäße.
Hakonarson team durchgeführt whole-exome sequencing (WES) auf Daniel ‘ s DNA mit dem Ziel der Identifizierung eines spezifischen genetischen Ursache für seinen Zustand. Das team hat auch WES auf die DNA von einem nicht verwandten Jungen Erwachsenen Patienten, die aus einem anderen Zentrum, mit einem schweren lymphatischen Zustand. Das DNA gespeichert wurde, in einem Patienten-Register. In beiden Fällen wird die Sequenzierung identifizierten eine bisher unentdeckte gain-of-function-mutation des ARAF – Gens. Leider ist der Erwachsene patient starb aus dieser lebensbedrohliche Krankheit, vor der die folgenden experimentellen Behandlung zugänglich wurden.
Die Forscher erforschten die Funktion von der ARAF – mutation durch einfügen in die Embryonen von zebrafischen, einem Tier, das Häufig verwendet, um Modell genetische Krankheiten. Der Zebrafisch dann entwickelt ähnliche abnorme Lymphbahnen. Der nächste Schritt war der Einsatz von einem Medikament namens ein MEK-inhibitor bekannt ist, zu handeln auf biologische Signalwege betroffen von ARAF. Das Medikament “gerettet” der strukturelle Mangel in der Zebrafisch, wodurch Sie entwickeln normalen Lymphgefäße.
MEK-Inhibitoren sind in der Regel zugelassen für den Einsatz in der Patienten mit Hautkrebs, Melanom. Basierend auf Ihrer Zebrafisch-Ergebnisse, Hakonarson und Dori beriet sich mit Dr. Jean Belasco aus der CHOP-Onkologie-team, wer ist ein führender Kliniker, die in vaskulären Anomalien, und eine Studie co-Autor. Dr. Belasco erhalten mitfühlend Genehmigung von der FDA zur Verwendung eines MEK-inhibitor genannt trametinib in Daniel.
Innerhalb von zwei Monaten nach Beginn der experimentellen Behandlung, Daniel, die Atmung verbessert. Drei Monate nach Beginn der Behandlung, die er hatte, reduziert Wassereinlagerungen und war in der Lage, um wieder auf zusätzlichen Sauerstoff, starten Sie Raum zum atmen Luft, und beginnen Sie, mehr körperliche Aktivität. Ein MRT zeigte, dass seine Lymphgefäße wurden Umbau selbst. Er war in der Lage zu stoppen Verwendung von künstlichem Sauerstoff und übergang zu atmen Raumluft. Die starke Schwellung in Daniel ‘ s Beinen verschwand nach und nach.
Jetzt, 14 Jahre alt, Daniel ist in der Lage, wieder viele normale Aktivitäten wie Reiten, seine, Fahrrad, basketball zu spielen, und nehmen andere, wie Gewicht-training und die Unterstützung der Trainer-Fußball-camps. Seine Mutter sagte, “etwas mehr als zwei Jahren, Daniel war immer gemessen und für einen Rollstuhl und hatte unterwiesen zu werden, zu Hause. Nun ist er zurück in der Schule in Vollzeit und ist in der Lage, aktiv zu sein mit seinen Freunden.”
Dori und Hakonarson sagte, dass diese Forschung ist der erste echte Beweis für den kompletten Umbau eines ganzen Organs durch ein Medikament, und bietet Hoffnung für viele Patienten mit ähnlichen Lymphfluss-Störungen. “Unsere Arbeit zeigt exemplarisch, wie genetische Entdeckungen können die Auswirkungen der Krankheit-Klassifikation und Erkennung neuer Biologischer und lebensrettenden Behandlungen,” Sie zu dem Schluss in dem Papier.
