Wie in diesem Jahr Lassa-Fieber-Ausbruch in Nigeria ist schließlich ebben die Gesamt tally kam zu mehr als 600 infizierte Menschen, ein Viertel von Ihnen tot. Weitere Tausende sterben jedes Jahr ungezählte in den ländlichen Dörfern in Westafrika. Mit einem jährlichen Welle von Infektionen und neue virale Belastungen entstehenden, nie war es wichtiger zu verstehen, die Eigenschaften eines breit schützende Immunantwort zu entwickeln, um effektive Behandlungen, oder noch besser, einen Impfstoff.
Eine neue Studie, veröffentlicht in 8. August 2019, die Ausgabe der Zelle , die von einem team von Forschern, angeführt von Lehrer Kathryn Hastie, Ph. D., und Professor Erica Ollmann Saphire, Ph. D., an der La Jolla Institut für Immunologie (LJI), identifiziert und dann reverse-Engineering die molekularen Eigenschaften, die gemeinsam von Antikörpern, die besonders effizient bei der Inaktivierung oder “Neutralisierung” des virus. Das team der Ergebnisse zeigte auch, dass die meisten neutralisierenden Antikörper binden an die gleiche Stelle auf der Oberfläche des Lassa-virus, die Bereitstellung einer Karte für die rationalen Impfstoff-Designs.
“Die Schönheit der strukturellen Biologie ist, dass es gibt Ihnen die Fähigkeit zu sezieren, die molekularen details bei hoher Auflösung zu erklären, wie genau etwas funktioniert”, sagt strukturelle Immunologe Ollmann Saphire. “Sobald Sie das tun, haben Sie ein Konzept für den Ingenieur potente immuntherapeutika oder einen Impfstoff, der löst die gewünschte Reaktion des Immunsystems.”
Identifiziert vor 50 Jahren und benannt nach der Stadt in Nigeria, wo die ersten Fälle aufgetaucht, Lassa-virus endemisch in West-Afrika, wo es infiziert Hunderte von den tausenden von Menschen jedes Jahr. Für die Mehrzahl der infizierten Personen, die Symptome sind mild, und die Infektion meist nicht diagnostiziert. Aber in 20 Prozent der Patienten, die die Krankheit verursacht eine weitere ernsthafte Erkrankungen einschließlich der neurologischen Symptome und Blutungen, was dazu führen kann, multi-Organversagen und Tod.
Eine trügerisch einfache virus, Lassa-trägt nur vier Gene und zeigt ein einzelnes protein, das sogenannte Glykoprotein auf Ihrer Oberfläche. Die Oberfläche Glykoprotein, das ist entscheidend für die Anlage und Eintritt des Lassa-virus in die Zellen. “Denn es ist die einzige Sache, die das Immunsystem sieht, es ist das wichtigste Ziel für Antikörper, die verhindern, dass die virale Infektion”, sagt Hastie, die gelöst die Struktur des Lassa-Glykoprotein in einer bahnbrechenden Bemühungen von nur zwei Jahren. Da ist dann der Glykoprotein-version entwickelt, die von dem paar geworden ist der internationale standard für Tests von Impfstoffkandidaten.
Für die aktuelle Studie, Hastie im Vergleich der Struktur von drei verschiedenen neutralisierenden Antikörpern unterschiedlicher Potenz—hohe, mittlere und niedrige—an das Glykoprotein. Die side-by-side-Vergleich hervorgehoben spezifischen Aminosäurereste, die mit hoher Potenz und aktiviert die Forscher Präzision-Ingenieur mittelmäßig Antikörper, um Sie in sehr wirksamer lieben.
“Nicht nur waren wir in der Lage, erhöhen die Antikörper-Potenz, was bedeutet, dass Sie liefern können, sehr viel weniger Antikörper, waren wir auch in der Lage, es zu machen, pan-Lassa. Es treffen kann jeder Lassa-virus-Linie zeichnet sich bisher”, erklärt Hastie.
Aber nur wenige natürlich infizierten Personen zu generieren, die neutralisierende Antikörper und aktuellen Impfstoff Anstrengungen konzentrieren sich auf die Eruierung der T-Zell-Immunität. “Historisch gesehen, haben Forscher gefunden, dass die Entwicklung von Antikörpern ist nicht ein gutes Korrelat des Schutz in natürlichen Lassa-Infektionen”, erklärt Hastie. “Es ist tatsächlich sehr schwierig zu induzieren neutralisierende Antikörper.”
Der zweite Teil der Studie erklärt, warum.
Bevor B-Zellen, starten eine ausgewachsene Immunantwort gegen eingedrungene Krankheitserreger, Ihre Vorfahren haben sich einer dicht orchestriert, multi-Schritt-Prozess der Reifung. Oft im Vergleich zu einem miniaturisierten darwinistische Kampf ums überleben, dieser Prozess selektiv fördert die proliferation von Zellen, die produzieren, die mit hoher Affinität Antikörper und Unkraut aus denen, die produzieren weniger potenten lieben. Die überlebenden Unterziehen aufeinanderfolgenden Runden der so genannten somatischen hypermutation und Selektion, was zu einer besseren und besser Antikörper im Verlauf einer Immunantwort.
Hastie und Ihre Kollegen fanden heraus, dass in der Abwesenheit von somatischer hypermutation, frühe Antikörper erkennen Lassa-Oberfläche-Glykoprotein, nicht hoch genug Affinität zu schieben, ein paar Zucker-Ketten aus dem Weg, dass der Zugang blockiert der Antikörper das’ binding site. Wenn Sie entfernt die Zucker-Ketten, die eine geringe Affinität Antikörper binden konnte und brauchte nur ein paar hypermutations weiter zur Neutralisation.
“Mit diesen Strukturen, wir waren in der Lage zu erkennen, welche Teile des glykoproteins sind tatsächlich behindern frühen Antikörper-Entwicklung”, erklärt Hastie. “Es erlaubt uns, zu geben, das Immunsystem, ein Bein, indem er ein Glykoprotein, das besser sein könnte, ist bei Induktion die früh-Antikörper zu Beginn der hypermutation Prozess. Wenn Sie stoßen auf das native virus, die Sie aufgebaut haben genug Mutationen zu binden fest genug, um zu verdrängen, das funktioniert.”
