Eine neue Studie von LMU-Forschern zeigt, dass das protein ApoE spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Erkrankungen im Zusammenhang mit chronischen Entzündungen, und identifiziert ein neues Ziel für therapeutische Strategien gegen Atherosklerose und Alzheimer-Krankheit.
Apolipoprotein E (ApoE) ist ein protein mit mehreren Funktionen. Obwohl ursprünglich identifiziert als ein transport-Molekül, die in den Fettstoffwechsel, verschiedene zusätzliche Eigenschaften haben inzwischen beschrieben worden: Es wurde verwickelt in der Entwicklung von Arteriosklerose, Alzheimer, AIDS und vielen anderen pathologischen Bedingungen, in denen anhaltende Entzündung ist ein häufiges Merkmal. Doch trotz der großen internationalen Forschungs-Bemühungen seit Jahrzehnten, eine gemeinsame Wirkmechanismus, der für seine funktionelle Rolle noch nicht identifiziert worden. Nun haben Forscher um Dr. Changjung Yin, Professor Andreas Habenicht und Professor Christian Weber vom Institut für Herz-Kreislauf-Prävention (IPEK) und der LMU Medical Center, in Zusammenarbeit mit dem Leibniz-Institut für Natürliche Produkte und Infektionsbiologie in Jena und anderen Partnern haben gezeigt, dass ApoE ist ein wichtiger checkpoint-regulator eine zentrale Signalkaskade, die direkt mischt sich in Entzündungen. Außerdem zeigten Sie, dass eine Droge, die behindert die mit dieser Kaskade ist in der Lage dämpft die Krankheiten so vielfältig wie Arteriosklerose und Alzheimer-assoziierte Entzündung. Diese Ergebnisse, die im journal Nature Medicine, pinpoint ein neuartiges und viel versprechendes Ziel für die Entwicklung von Therapien zur Bekämpfung von Krankheiten im Zusammenhang mit einer chronischen Entzündung.
Ein neues klinisches Syndrom
Die drei wichtigsten genetischen Varianten des ApoE sind in menschlichen Populationen, die ganz unterschiedliche Wirkmechanismen. In den frühen 1990er Jahren, wurde es offensichtlich, dass Träger der Variante ApoE4 ein höheres Risiko für die Entwicklung einer bestimmten form der Alzheimer-Krankheit. “Viele Forscher, die Studie der Alzheimer-Krankheit deshalb sehe ApoE als schädlich. Aber im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, ApoE hat eindeutig eine positive, schützende Funktion, als Mäuse, die nicht in der Lage sind, zu synthetisieren das protein (aufgrund von spezifischen knockout des entsprechenden Gens), haben chronisch erhöhte Niveaus von Lipiden im Blut und entwickeln schwere Arteriosklerose,” Yin erklärt. Es ist auch bekannt, dass die Alzheimer-Krankheit ist verbunden mit einer chronischen Entzündung im Gehirn. Zur Charakterisierung der ApoE – Funktion im detail, Yin und seine Kollegen suchten also auf die Auswirkungen, die der Verlust des ApoE im Gehirn. Mit Mäusen, denen das gen für ApoE ausgeknockt wurde, beobachteten Sie eine Ansammlung von pathologischen Fett-reiche Ablagerungen in den choroid plexus. Der choroid plexus ist ein Netzwerk von Arterien in die Ventrikel des Gehirns, die unter anderem dient die Blut-Hirn-Schranke und dient als gateway zu ermöglichen Entzündungszellen in das Gehirn zu gelangen. Es reguliert den Austausch von Molekülen zwischen Blut und Gehirn, und dient somit als eine wichtige Schnittstelle zwischen dem Immunsystem und dem Gehirn. “Die Anhäufung dieser lipid-reiche Ablagerungen in der Aderhaut plexus ist eine neuartige Krankheit, die nicht früher gemeldet”, sagt Yin. – Und dies war nicht die einzige überraschung. Wenn Yin ‘ s team untersuchte die Gehirne von Patienten, die belastet mit der Alzheimer-Demenz, Sie finden genau das gleiche klinische Bild.
Die Forscher gingen auf zu zeigen, dass diese Ablagerungen auslösen entzündlicher Reaktionen durch die Aktivierung des Komplementsystem, ein multiprotein-Komplex Signalweg, die Teil des angeborenen Immunsystems. Alle wichtigen ApoE-Varianten in Menschen gefunden wurden gezeigt, zur Verringerung der komplementaktivierung durch die Bindung an eine bestimmte Komponente des Pfad-namens C1q (siehe Bild). Diese Ergebnisse zeigen, dass ApoE ist ein zentraler Prüfpunkt regulator dieser Signalkaskade, wie C1q ist normalerweise verantwortlich für die Initiierung, was ist bekannt als die klassische Aktivierung Weg für das Komplementsystem. “Wir waren auch in der Lage zu erkennen, die Anlage besteht aus C1q und ApoE-nicht nur im choroid plexus und in den typischen Alzheimer-plaques, sondern auch in atherosklerotischen Arterien. In der Tat, der Umfang der komplexe festgestellt wurde, korreliert mit dem Schweregrad der Demenz bei Alzheimer-Patienten mit dem Grad der Atherosklerose in den Arterien, die zum Gehirn und in die Hauptarterie des Körpers, d.h. die aorta,” Yin sagt.
