Seit der Entdeckung des Insulins vor fast 100 Jahren, die Wissenschaftler haben untersucht, wie es interagiert mit dem rezeptor, mit dem Ziel, die Verbesserung der Fähigkeit des therapeutischen insulins imitieren die Art und Weise insulin funktioniert im Körper. In einer neuen Studie, Forscher gelöst haben, ein kritisches Stück des Puzzles, indem Sie zeigen, wie insulin interagiert mit dem rezeptor an eine zweite Bindungsstelle. Das team von Wissenschaftlern vom Paul-Langerhans Institut Dresden (ein Satellit des Helmholtz Zentrums München und partner der deutschen Mitte für Diabetes-Forschung) und der medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus an der TU Dresden in Deutschland, zusammen mit Kollegen vom Max-Planck-Institut für Biochemie in München, Deutschland, an der McGill University in Kanada, und der Universität von Helsinki in Finnland werden Ihre Ergebnisse veröffentlichen. Nov. 14, 2019, in der Das Journal of Cell Biology (JCB).
Frühere Studien haben ausführlich die zentrale Rolle von insulin als regulator des Blutzuckers und demonstriert sein Engagement im Bereich diabetes und anderen chronischen Zuständen, einschließlich neurodegeneration und Krebs. Die biologischen Wirkungen von insulin sind vermittelt durch seinen rezeptor der insulin-rezeptor—was ist lokalisiert auf der Oberfläche der Zelle.
“Wenn insulin verabreicht wurde, um Patienten, die zum ersten mal in den 1920er Jahren war es ein echter Durchbruch in der Behandlung von diabetes. Es ist jedoch noch eine Herausforderung zu generieren insulins rekapitulieren, dass das gesamte Spektrum der endogenen Insulinwirkung”, erklärt Dr. Ünal Coskun, Gruppenleiter am Institut für Pancreatic Islet Research (IPI) und die Paul-Langerhans-Institut Dresden (PLID), partner der deutschen Mitte für Diabetes-Forschung (DZD). “Der Hauptgrund dafür ist, dass wir verstehen noch immer nicht genug darüber, wie insulin bindet an seinen rezeptor und wie dieses signal wird innerhalb der Zelle.”
Insulin wurde erstmals vorgeschlagen, binden an zwei unterschiedlichen Standorten auf seine rezeptor-vor 40 Jahren. Obwohl viel verstanden über die Wechselwirkungen, die auftreten, an den ersten Seiten, wurde sehr wenig bekannt über das, was passiert auf der zweiten Seite. Verständnis der verschiedenen Möglichkeiten, insulin kann die Interaktion mit seinem rezeptor können die Forscher auf design, verbesserte Behandlungen für insulin-bezogene Erkrankungen.
In der neuen Studie wird die Kryo-EM-Struktur des vollständigen und Liganden-gesättigten insulin-rezeptor-ectodomain, zeigen die Forscher, wie insulin bindet an site 2. Über eine leistungsfähige Technik, bekannt als cryo-Elektronenmikroskopie erhalten die Forscher eine detaillierte 3-D-Bild des insulin-rezeptor-ectodomain gebunden insulin.
“Der Schlüssel war, zu prüfen, die äußeren Teils oder ectodomain, der insulin-rezeptor nach einer Sättigung mit hohen Konzentrationen von insulin”, erklärt Dr. Theresia Gutmann, co-erste Autor der Studie von der Paul-Langerhans-Institut und das Deutsche Zentrum für Diabetes-Forschung.
Erster Co-Autor Dr. Ingmar Schäfer aus der Abteilung für Strukturelle Zellbiologie am Max-Planck-Institut für Biochemie (MPIB) fügt hinzu: “Wir nahmen über 8.000 Elektronen-mikroskopischen Aufnahmen und analysiert über 300.000 einzelnen rezeptor-Partikel, aus denen wir generieren könnten 2-D-Bilder der “T”-förmigen Komplex Rekonstruktion eines 3-D-Bild.”
Dieser Ansatz erlaubt die Forscher direkt beobachten, die Bindung von insulin an Standort 2 für die erste Zeit und um zu zeigen, wie der insulin-rezeptor ändert seine Konformation bilden eine T-förmige Struktur. Der rezeptor besteht aus zwei identischen teilen, die jeweils mit zwei insulin-Bindungsstellen, so dass bis zu 4 insulin-Moleküle gebunden waren, die von einem einzelnen rezeptor.
Parallel dazu nutzten die Wissenschaftler computergestützte Modellierung und simulation Ansätze zu verstehen, dass diese Interaktionen auf atomarer Skala. “Rechnergestützte Techniken wie diese sind immer wichtig, zu analysieren komplizierte dynamische Prozesse in lebenden Zellen, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass Drogen-Bildschirme durchgeführt werden “in silico”, sagt Prof. Ilpo Vattulainen von der Abteilung für Physik an der Universität von Helsinki.
