Sangamo Therapeutics, Inc., eine genomische Medizin-Unternehmen, gab heute die Veröffentlichung eines Manuskripts der Beschreibung der Aktivität der Allel-selektive Zink-finger-protein-Transkriptions-Faktoren (ZFP-TFs) in präklinischen Modellen der Huntington-Krankheit (HD). Die Daten wurden online veröffentlicht am 1. Juli und erscheint in der Juli 2019-Ausgabe von Nature Medicine.
Die Publikation beschreibt die Forschung von Sangamo und Mitarbeiter an der CHDI Foundation, in denen ZFP-TFs wurden entwickelt, um gezielt die mutierte form des huntingtin-Gens (HTT) und unterdrücken die Transkription, die selektiv die Senkung der Produktion des mutierten Huntingtin-proteins (mHTT). Präklinische Daten von HD-Patienten gewonnene Fibroblasten und Neuronen gezeigt, dass eine einzelne Verwaltung von ZFP-TFs führte die selektive Unterdrückung von über 99 Prozent der HD-verursacht HTT Krankheit Allele über einen weiten Dosisbereich, während die Erhaltung der expression von mindestens 86 Prozent der gesunden wild-Typ HTT-Allele.
Huntington-Krankheit ist eine progressive, tödliche, neurodegenerative Erkrankung, die durch eine dominante mutation, die mit der expansion eines CAG-trinucleotide repeat in exon 1 des HTT-Gens. Voll penetrant Krankheit Allele des mutierten HTT haben mehr als 39 CAG-Wiederholungen, aber die meisten HD-Patienten haben eine gesunde Wildtyp-Kopie des HTT-mit weniger als 22 CAG-Wiederholungen. Geführt durch ersten Autor Bryan Zeitler, Ph. D., Sangamo Wissenschaftler entwickelt ZFP-TFs in der Lage bevorzugt die Bindung mehr CAG-repeat-arrays auf die Krankheit Allel, während die Vermeidung der kürzeren wiederholen array auf das gesunde Allel. Diese ZFP-TFs ausgestellt Krankheit-Allel Selektivität und zeigten ebenfalls eine hohe Spezifität für die Mutante HTT wiederholen, wie im Vergleich zu anderen CAG-haltigen Genen im menschlichen Genom.
“Seit die mutation, die bewirkt, dass die Huntington-Krankheit wurde 1993 identifiziert, das ultimative Ziel für die HD-Forschung ist die Entwicklung einer Therapie, die könnte direkt an die Zielgruppe der mutierten CAG-repeat, während die Vermeidung der wild-Typ form gegeben, welche eine wichtige Rolle in vielen zellulären Funktionen,” sagte Gillian Bates, Ph. D., Professor der Molekularen Neurologie, Queen Square Institute of Neurology, UCL, London,, spielte eine wichtige Rolle in den internationalen Bemühungen zum Klonen des HTT-Gens und der Krankheit verursachenden mutation und ist in der Studie nicht beteiligt. “Sangamo’ s ZFP-TF-Ansatz ist besonders attraktiv, denn es ist eine potenziell universal-Allel-selektive Behandlung, die möglicherweise erfordern eine einmalige Verwaltung. Wenn erfolgreich übersetzt in die Klinik, dies könnte transformative für Patienten und Ihre Familien.”
Daten aus präklinischen in-vivo-Studien mit verschiedenen HD-Maus-Modelle zeigten Verbesserungen in einer Reihe von molekularen, histopathologischen, elektrophysiologische und andere funktionelle Endpunkte, die nach der Behandlung mit Sangamo ‘ s ZFP-TFs. In kultivierten Neuronen aus dem zQ175 Maus-Modell (~188 CAG-repeats) von HD, rekombinante AAV Lieferung von ZFP-TFs primären Neuronen führte zu einer Verringerung des mutierten HTT HTT mRNA und protein von mehr als 98 Prozent ohne Reduktion von wild-Typ HTT. In vivo toxischen Aggregate des mutierten HTT-protein wurden reduziert, indem mehr als 99 Prozent. Außerdem, die gut gekennzeichnet zQ175 elektrophysiologische Defizite im Gehirn wurden vollständig storniert folgenden ZFP-Behandlung. Funktionelle Wiederherstellung neuronaler Biomarker wurde ebenfalls gezeigt, durch verschiedene Maßnahmen, einschließlich der Verwendung von PET-Liganden in lebenden Mäusen. Dieses Ergebnis hat das Potenzial, übersetzt werden, für die Verwendung als eine Wirksamkeit marker in der klinischen Erprobung. Die Ergebnisse wurden bestätigt und erweitert in einem weiteren Maus-Modell der HD, in denen die Behandlung mit ZFP-TFs führte zu einer repression der Mutante HTT protein und signifikante Verbesserung in der Motorik.
Schließlich, umfangreiche in-vivo-Verträglichkeit Einschätzungen ergab keine Hinweise auf eine neuroinflammatorische Reaktion oder änderungen im Verhalten oder motorischen Funktion in Mäusen behandelt mit ZFP-TFs-out bis 15 Monaten des Alters. Dies deutet darauf hin, dass die Langzeit-striataler Ausdruck von ZFP-TFs ist in der Regel gut verträglich bei Mäusen.
“Diese Studien zeigen das erste direkte demonstration der Krankheit Allel-selektiven transkriptionellen repression im mutierten Huntingtin-gen-locus. Während mehrere HTT-senkende Therapien sind auf dem Vormarsch in die Klinik, Sie alle verlassen sich auf indirekte Ansätze, die nicht direkt Ziel der mutation. Darüber hinaus sind diese Strategien entweder niedrigere beide mutierten und normalen HTT oder beschäftigen Allel-targeting, die begrenzt ist zu einer Untergruppe von Patienten, in einigen Fällen, in denen mehrere intrathekale Injektionen im Laufe des Lebens des Patienten,” sagte Adrian Woolfson, M. D., Ph. D., Sangamo ‘ s Executive Vice President für Forschung und Entwicklung. “Sangamo entwickelten ZFP-TFs gezeigt, eine Kombination von hoher Selektivität, Genom-weite Spezifität und die langfristige Verträglichkeit, die wir glauben, wird ein neuer Maßstab für technische Transkriptionsfaktoren. Insgesamt sind diese Daten liefern überzeugende präklinische Beweise für die potenzielle Lebensfähigkeit von Sangamo ‘ s ZFP-TF-gen-regulation-Plattform als einen Roman krankheitsmodifizierenden Therapieansatz für die Behandlung der Huntington-Krankheit.”
Über die Huntington-Krankheit
Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine vererbte neurodegenerative Erkrankung, die in der Regel präsentiert in Erwachsenen im Alter zwischen 30 und 50. HD wird verursacht durch eine mutation in einem der Allele des huntingtin-gen (HTT), so dass nur eine funktionale oder gesunde Kopie des HTT in der Zelle. Das mutierte HTT produziert die Mutante HTT-proteins, was zu grundlegenden neuronalen Verlust und progressive Verschlechterung der motorischen, psychiatrischen und kognitiven Fähigkeiten. Derzeit sind keine krankheitsmodifizierenden Therapien für HD.
Über Sangamo ‘ s Genregulation Plattform
Sangamo ‘ s Zink-finger-protein-Transkriptionsfaktoren (ZFP-TF) – Genregulation-Technologie ist ausgelegt, um entweder selektiv unterdrücken (down-Regulierung) oder aktivieren (up-Regulierung) die expression eines spezifischen Gens oder das gen-Allel nach einer einzelnen Verwaltung. Diese Technologie ermöglicht die Ausrichtung auf ein breites Spektrum von Krankheiten erfordert Regulierung der endogenen Genexpression und unterscheidet sich von anderen Ansätzen wie Gentherapie oder Zink-finger-nuklease-vermittelte (ZFN) Genom-Bearbeitung, die entworfen sind, zu ersetzen oder zu korrigieren einer fehlenden oder mutierten Gens oder DNA-Sequenz.
Sangamo ist die Entwicklung von ZFP-TFs als ein neuartiger therapeutischer Ansatz für Krankheiten des zentralen Nervensystems (ZNS). Sangamo hat eine Kooperation mit Pfizer, die die Bereitstellung der ZFP-TF-gen-regulation-Ansatz, um die Unterdrückung der expression des mutierten C9ORF72-gen-Allel im Zusammenhang mit der genetischen Formen der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) und der frontotemporalen Demenz (FTD). Sangamo ist auch die Entwicklung von ZFP-TFs-down-regulieren die expression von tau-protein im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit und andere tauopathies.
