B-Zellen sind weiße Blutkörperchen, die Antikörper generieren, die gegen eine fast unbegrenzte Anzahl von Krankheitserregern, eine Kapazität, die von entscheidender Bedeutung für jeden höheren Organismus. Jedoch, die Schaffung eines vielfältigen Repertoires von pathogenerkennung kommt zu einem Preis, da einige B-Zellen werden unweigerlich zu wilden gehen und wenden sich gegen den Organismus das eigene, gesunde Gewebe.
Solche autoreaktiven B-Zellen müssen zum schweigen gebracht werden und regelmäßig innerhalb des Pools von B-Zellen für Notfälle, wie schwere Infektionen, für die keine spezifischen B-Zellen können gefunden werden in der aktiven B-Zell-pool. Wissenschaftler aus dem Labor von IMP stellvertretender Direktor Meinrad Busslinger haben untersucht, die zwei antagonistischen Mechanismen, die Stille, oder wecken autoreaktiven B-Zellen. Beide Mechanismen sind gesteuert durch das protein Ikaros, wodurch die Autoimmunität—wie jetzt berichtet in der Zeitschrift Nature Immunology.
Bemerkenswert ist, dass der Ausgangspunkt des Projekts war nicht Autoimmunität, aber ein Interesse dafür, wie der Transkriptionsfaktor lkaros beeinflussen können B-Zell-Differenzierung.
Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die die Bindung an spezifische Teile der DNA zu aktivieren oder unterdrücken bestimmter Gene. “Wenn Sie daran interessiert sind, wie ein Transkriptionsfaktor funktioniert, starten Sie normalerweise betrachten, was es bedeutet, früh oder spät in der B-Zell-Entwicklung, und Sie können dies tun, indem selektiv inaktiviert Faktor”, sagt Meinrad Busslinger in der Erklärung der gewählten Vorgehensweise.
In der Abwesenheit von lkaros in Reifen B-Zellen von Mäusen haben die Wissenschaftler beobachtet ein hohes Maß an Autoimmunität. Dies machte Sie wiederum zu den beiden Mechanismen, Schalter die B-Zellen auf und ab: “Anergie”der B-Zell-antigen-rezeptor (BCR) ist eine-Toleranz-Mechanismus, der macht die auto-reaktiven B-Zellen unempfindlich gegenüber selbst-Antigenen, und “Toll-like-rezeptor (TLR) -” Signalisierung erwacht B-Zellen.
“Wir konnten zeigen, dass in der Abwesenheit von lkaros, BCR Anergie nimmt, TLR-Signalgebung erhöht, und B-Zellen hyperaktiv führt zu systemischen Autoimmunerkrankungen, die in den Tieren”, sagt Tanja Schwickert, der Erstautor der Studie, die weiterhin zu untersuchen, wie Ikaros steuert insbesondere die zwei Mechanismen, die diese Signalisierung Mängel. Die Ergebnisse unterstützten die wichtigste Schlussfolgerung der Studie: “lkaros wirkt wie ein Wächter, der verhindert Autoimmunität.”
Das Forschungsprojekt begann mit der Entwicklung eines Maus-Modells zur Untersuchung der Funktion von lkaros in Reifen B-Zellen in 2012. “An dieser Stelle, konnte niemand Ahnen, dass wir erkennen lkaros als fundamentaler regulator der Autoimmunität”, sagt Meinrad Busslinger. Er betrachtet nun die Einrichtung dieser link zu ein Fall von serendipity: “Dies ist, wie Grundlagenforschung funktioniert—Sie Fragen, eine grundlegende Frage, und Sie arbeiten out-Mechanismen mit unerwarteten, aber sehr weit reichende Folgen für alle möglichen Erscheinungen”. In diesem Fall, die beiden Mechanismen, durch die ein einziges protein ist ausreichend, um die Kontrolle von Autoimmunität.
