Gelb-Fieber, ein hämorrhagisches Krankheit, die Häufig in Südamerika und Subsahara-Afrika infiziert, rund 200.000 Menschen pro Jahr und verursacht schätzungsweise 30.000 Todesfällen. Zwar gibt es einen Impfstoff gegen Gelbfieber, es kann nicht gegeben werden, für einige Leute, weil das Risiko der Nebenwirkungen, und es gibt keine genehmigten Behandlungen für die Krankheit.
Ein internationales team von Forschern, geführt von MIT-Professor Ram Sasisekharan, hat jetzt eine mögliche Behandlung für Gelbfieber. Ihre Droge, eine entwickelt monoklonale Antikörper, die auf das virus hat gezeigt, Erfolg in der frühen Phase der klinischen Studien in Singapur.
Diese Klasse von Antikörpern hält Versprechen für die Behandlung einer Vielzahl von Infektionskrankheiten, aber es dauert in der Regel mehrere Jahre zu entwickeln und zu testen. Die MIT-led-Forscher gezeigt, dass Sie zu entwerfen, zu produzieren und beginnen klinischen Studien auf Ihre Antikörper-Wirkstoff-innerhalb von sieben Monaten.
Ihren Ansatz, die kondensiert der Zeitachse, indem Sie viele der Schritte, die notwendig für die Entwicklung von Medikamenten parallel dazu konnte auch angewendet werden, um die Entwicklung von neuen Behandlungen für COVID-19, sagt Sasisekharan, die Alfred H. Caspary Professor der Biologischen Technik und Gesundheitswissenschaften und Technologie. Er fügt hinzu, dass eine mögliche COVID-19-Antikörper-Behandlung, entwickelt mit diesem Ansatz in einem Prozess, der dauerte nur vier Monate, hat gezeigt, keine Nebenwirkungen bei gesunden Probanden in phase-I klinische Studien, phase-3-Studien werden voraussichtlich Anfang August in Singapur.
“Traditionelle drug development Prozesse sind sehr linear, und es dauert viele Jahre”, Sasisekharan sagt. “Wenn du gehst, um etwas zu bekommen, auf den Menschen fallen, Sie können es nicht Linear ist, weil dann das best-case-Szenario für die Prüfung in den Menschen ist ein Jahr bis 18 Monate. Wenn Sie brauchen, um zu entwickeln ein Medikament, das in sechs Monaten oder weniger, dann eine Menge von diesen Dingen müssen parallel stattfinden.”
Jenny Gering, ein senior-Berater in Infektionskrankheiten am Singapore General Hospital, ist der führende Autor der Studie, die heute in New England Journal von Medizin. Forscher der Singapore-MIT Allianz für Forschung und Technologie (SMART), Duke-National University of Singapore Medical School, und das Biotechnologie-Unternehmen Tysana Pte trugen ebenfalls zu der Studie.
Den Prozess zu beschleunigen
Verschiedene Arten von monoklonalen Antikörpern zugelassen worden zur Behandlung einer Vielzahl von Krebserkrankungen. Diese entwickelt Antikörper anregen einem Patienten das Immunsystem zu Angriff Tumoren durch Bindung an Proteine auf Krebszellen.
Viele Forscher arbeiten auch an der monoklonalen Antikörper zur Behandlung von Infektionskrankheiten. In den letzten Jahren haben die Wissenschaftler entwickelten einen experimentellen cocktail aus drei monoklonalen Antikörpern, die gezielt an den Ebola-virus, der gezeigt hat einige Erfolge in klinischen Studien in der Demokratischen Republik Kongo.
Sasisekharan begann die Arbeit an einer “schnellen Reaktion” auf neue Infektionskrankheiten nach dem Zika-Ausbruch, begann in 2015. Singapur, der erlebt einen kleinen Ausbruch von Zika-virus in 2016, ist die Heimat der SMART antimicrobial resistance research-group, wo Sasisekharan ist principal investigator.
Die Sasisekharan Labor Antikörper design-Prozess verwendet computergestützte Methoden zur Ziel-funktionell wichtig ist, und evolutionär stabil, Regionen auf das virus. Bausteine aus einer Datenbank, die alle bekannten Antikörper-Elemente ausgewählt werden basierend auf mehreren Kriterien, einschließlich Ihrer funktionalen Bedeutung, zu bauen Kandidat Antikörper zu bewerten. Die Prüfung dieser Kandidaten liefert wertvolles feedback, und das design Schleife wird fortgesetzt, bis eine optimierte Antikörper, vollständig neutralisiert die Ziel-virus identifiziert wird.
Die Gruppe erforscht neue Ansätze zur Komprimierung der Zeitachse, indem Sie viele der notwendigen Schritte parallel, mit analytischen Techniken, um die regulatorischen Risiken im Zusammenhang mit Arzneimittelsicherheit, Herstellung und klinischen design der Studie.
Mit diesem Ansatz entwickelten die Forscher ein Kandidat Zika Behandlung innerhalb von neun Monaten. Sie führten phase 1a klinischen Studien zu testen, die für die Sicherheit im März 2018, aber mit der Zeit wurden Sie bereit für den test der Droge die Wirksamkeit bei Patienten, die Ausbruch geendet hatte. Allerdings hofft das team, schließlich testen Sie es in Bereichen, in denen die Krankheit ist immer noch vorhanden.
Sasisekharan und seine Kollegen entschieden sich dann, um zu sehen, wenn Sie sich bewerben könnten, den gleichen Ansatz zu entwickeln, eine mögliche Behandlung für Gelbfieber. Gelb-Fieber, eine durch Stechmücken übertragene Krankheit, die dazu neigt, zu erscheinen saisonal in den tropischen und subtropischen Regionen Südamerikas und Afrikas. Ein besonders schwerer Ausbruch begann im Januar 2018 in Brasilien und dauerte mehrere Monate.
Die MIT – /SMART-team begann die Arbeit an der Entwicklung eines Gelbfieber-Antikörper-Behandlung im März 2018, in der Hoffnung, dass Sie bereit ist, gegen einen Ausbruch, so dass es zur Verfügung gestellt werden könnten für potenzielle Patienten Ende 2018 oder Anfang 2019, wenn ein weiterer Ausbruch zu erwarten war. Sie identifizierte vielversprechende Antikörper-Kandidaten auf der Grundlage Ihrer Fähigkeit zur Bindung an die virale Hülle und neutralisieren das virus, das verursacht Gelbfieber.
Die Forscher verengten sich Ihre Kandidaten bis zu einem Antikörper, die Sie als TY014. Sie entwickelte dann die Produktion Methoden, um kleine, einheitliche Partien, die Sie verwenden können, um notwendige Testphasen parallel. Diese tests beinhalten die Untersuchung der Drogen ” Wirksamkeit in menschlichen Zellen, die Bestimmung der wirksamsten Dosierungen, die Prüfung für mögliche Giftigkeit, und analysieren das Verhalten des Medikaments im Tier-Modelle. Sobald Sie hatte Ergebnisse, die angibt, dass die Behandlung sicher sein würde, fingen Sie an klinischen Studien im Dezember 2018.
“Die Mentalität in der Branche ist, dass es wie ein Staffellauf. Sie beginnen Sie nicht die nächste Runde, bis Sie beenden die Runde zuvor,” Sasisekharan sagt. “In unserem Fall gehen wir jeden Läufer, sobald wir können.”
Klinische Studien
TY014 klinisch getestet wurde parallel zu Adresse Sicherheit durch Dosis-Eskalation bei gesunden menschlichen Freiwilligen. Sobald eine geeignete Dosis gilt als sicher, die Forscher begann eine phase 1b-Studie, in der Sie gemessen werden die Antikörper die Fähigkeit zum löschen des virus. Obwohl das 1b-Studie begonnen hatte, waren die 1a-Studie fortgesetzt, bis eine maximale sichere Dosis beim Menschen identifiziert wurde.
Denn es gibt eine Impfung gegen Gelbfieber, konnten die Forscher führen eine Art von klinischen Studie, bekannt als eine Herausforderung zu testen. Sie zuerst geimpft Freiwilligen, dann 24 Stunden später, Sie Gaben Ihnen entweder die experimentellen Antikörper-Wirkstoff oder ein placebo. Zwei Tage danach ermittelten Sie, ob die Droge deaktiviert die abgeschwächten Viren der Impfstoff.
