Wie atmen oder Blinzeln, Verhaltensweisen reguliert durch unsere zirkadianen Rhythmen, wie der Verdauung und dem Schlaf-wach-Zyklen, unbemerkt von den meisten Menschen. Aber wenn zirkadianen Rhythmen Fehlfunktion, können Sie das Ergebnis auf eine Breite Palette von schweren, chronischen Erkrankungen, Schlafstörungen und Depressionen, übergewicht, diabetes und bipolare Störung.
Ein wichtiges puzzleteil für das Rätsel der circadianen Rhythmen und die Störungen, die Sie beteiligt sind, ist das Hormon melatonin, das das Gehirn produziert in den Abend erleichtern das einschlafen und die Feineinstellung des zirkadianen Anpassungen.
Nun, ein team von Forschern an der UC San Francisco (UCSF), die University of North Carolina at Chapel Hill (UNC) und der University at Buffalo (UB) entdeckt hat, durch eine riesige und neuartige computational Bibliothek den ersten Molekülen, die zur Modulation von zirkadianen Rhythmen durch Bindung mit hoher Selektivität zu den melatonin MT1-rezeptor in der biologischen Uhr, die sich im hypothalamus an der Basis des Gehirns.
Die Forschung, veröffentlicht Feb. 10 online vor Druck in der Natur, wird dadurch wesentlich erleichtert die Entwicklung von gezielten Therapien, die entweder imitieren oder gegen die Aktionen von melatonin, das ist Verwicklung in zahlreiche circadianen Erkrankungen reichen von Depressionen, Blindheit, saisonale affektive Störung und Schlafstörungen zu Schwierigkeiten infolge von jet-lag und Schichtarbeit.
Rhythmen synchronisieren
“Diese Entdeckung erlaubt uns, jetzt den Fokus auf die Entwicklung von einzigartigen neuen Moleküle erzeugen einer Antwort, die helfen wird, bringen Sie Schlaf-Muster und anderen biologischen Rhythmen im Einklang mit Umwelt-Licht-und dunkel-Zyklen, bietet das Gefühl von Wohlbefinden, das nur erlebt, wenn solche Rhythmen sind in sync”, sagte Margarita L. Dubocovich, Ph. D., SUNY Distinguished Professor in der Abteilung von Pharmakologie und von Toxikologie in der Jacobs School of Medicine und Biomedical Sciences an der UB.
Dubocovich ist einer von drei entsprechenden Autoren, mit Brian K. Shoichet, Ph. D., professor in der Abteilung für Pharmazeutische Chemie an der UCSF, and Bryan L. Roth, MD, Ph. D., Michael Hooker Distinguished Professor in der UNC School of Medicine.
Sie beachten, dass die neue Forschung stellt einen bemerkenswerten Zusammenfluss von wichtigen, ergänzenden Leistungen und know-how an drei Institutionen. Sie sind alle drei Mitglieder des Clinical and Translational Science Awards-Programm des National Center for Advancing Translational Sciences von den National Institutes of Health.
Diese Leistungen sind:
- Die Entdeckung von Liganden, die nichts mit einer bekannten melatonin-rezeptor-Liganden durch die computational docking (Simulation von drei-dimensionalen Bindung) von mehr als 150 Millionen Euro Divers”, machen-on-demand” – Moleküle (UCSF).
- Die Entdeckung, dass diese Moleküle (UCSF 7447 und UCSF 3384), das nie zuvor existierte, bringen Sie mit eine hohe Festigkeit und Selektivität am menschlichen oder Maus-MT1 melatonin-Rezeptoren. Sie generieren zelluläre Antworten gegenüber, die von melatonin, welches die Begründung für die Maus circadianen Verhalten. (UNC)
- Die Entdeckung, dass die zellulären Reaktionen gesehen, die in-vitro-übersetzt direkt auf die in vivo-Funktion, verlangsamt die Anpassung an eine neue Umwelt-hell/dunkel Periode, in der Maus-Modell der jet-lag, mit einem unerwarteten Befund demonstriert, dass Sie imitieren melatonin zu modulieren Rhythmen in der Abwesenheit von Licht cues (UB).
Diese Arbeit wurde weiter erleichtert durch die Veröffentlichung im vergangenen Frühjahr die erste Kristallstruktur der MT1-rezeptor, bietet das team mit der “Vorlage” zu passen, neue melatonin-Moleküle in der rezeptor-Tasche.
“Für uns war es zunächst spannend zu sehen, die Neuheit des neuen Liganden, die sich von der Ausrüstung der Mitglieder einer ultra-großen chemischen Bibliothek in der rezeptor-Struktur”, sagte Shoichet. “Das ist es, was man immer hofft, für eine Struktur-basierte Programm—die Suche nach neuen Strukturen nicht vorstellbar ist aus dem wissen, dass der endogene ligand (hier melatonin). Was hat dieses doppelt spannend war zu sehen, die neuen Strukturen führen zu neuen Signaltechnik, in die Roth-Labor Experimente, und zu unerwarteten Tier-Pharmakologie in der Dubocovich Labor.”
Roth fügte hinzu: “Mein UNC-Labor verbrachte mehr als ein Jahr die Charakterisierung der Pharmakologie und drug-like” Eigenschaften der Moleküle, bevor wir Ihnen die hand aus für Tierversuche in der Dubocovich lab ” an der UB. Wir waren alle begeistert, zu sehen, dass die neuen verbindungen Brian und ich entdeckt hatte, hatte interessante Eigenschaften bei Mäusen.”
Fünfzehn Jahre Suche
Das neue Forschungs-caps Dubocovich, was sagt Ihr 15-Jahr-Suche, um zu entdecken, MT1-Liganden.
“Seitdem haben wir gezeigt, dass melatonin die Wirkung von zurücksetzen biologischen Uhren in vivo circadianen Modelle erfolgt durch Maßnahmen an den MT1-Rezeptoren, haben wir uns darauf konzentriert, durch die verschiedenen Kooperationen, die auf der Suche nach Liganden, die würde besser passen den menschlichen melatonin-rezeptor”, sagte Sie. “Unsere Hoffnung war immer, die finden selektiven MT1 -Typ-Moleküle, entweder eine, die funktioniert zu modulieren zirkadianen Rhythmen Antworten als mit melatonin oder deren Gegenteil, da mit den Molekülen entdeckt, die in dieser Studie.”
Das ultimative Ziel, sagt Sie, war immer die Entwicklung von Medikamenten, die konnte alle Erkrankungen, die gestörten zirkadianen Rhythmen verursachen können. “So,” bemerkte Sie, “wenn Brian Schoichet aufgerufen, um Fragen über unser Interesse an der Prüfung in unsere zirkadianen Maus-Modelle der neuartigen Moleküle, die Sie identifiziert hatte von seiner ultra-große Bibliothek mit über 150 Millionen verbindungen, wir waren begierig zu kooperieren!”
Die Verfügbarkeit der UCSF riesigen virtuellen Bibliothek war ein wichtiger Aspekt der Forschung. Dubocovich beschrieb es als eine “Goldmine” von Millionen von Molekülen mit unterschiedlichen Formen, von denen viele noch nie synthetisiert oder in der Natur gesehen, und alle von Ihnen zur Verfügung für den Bergbau und “docking” (Anpassung) in die Tasche des gezielten rezeptor. Das team erweiterte die Forschung direkt von der Entdeckung dieser Moleküle auf die Beurteilung Ihrer Fähigkeit zu imitieren oder gegen die Wirkung von melatonin in vivo-Demonstrationen, wie diese Moleküle, die Auswirkungen auf die Tiere zirkadianen Funktion.
Das team fand es besonders interessant, dass die zwei Moleküle entdeckt, die in dieser Studie generieren zwei verschiedene und entgegengesetzte Maus zirkadianen Antworten, die abhängig von der Uhrzeit und der Umwelt-light Bedingungen, die die Tiere erleben.
In den Experimenten, in denen das auftreten von dunklen Fortgeschritten ist (bekannt als reentrainment oder der jet-lag-Modell) die Moleküle langsam das reentrainment oder-Anpassung, eine entgegengesetzte Wirkung von melatonin. Allerdings, wenn die Mäuse waren ausgesetzt, die ständige Dunkelheit, die beiden Moleküle zeigen ein Effekt identisch zu dem von melatonin.
“Das könnte potenziell nützlich mitreissen von Rhythmen, zu der 24-Stunden-Tag, die in der Bevölkerung entfernt vom natürlichen hell – /dunkel-Exposition, einschließlich der Jalousie sowie einige Schichtarbeiter, U-Arbeiter, oder diejenigen, die in extremen Umgebungen, wie Polarforscher”, sagte Sie.
Jet-lag und chronopharmocology
“Wenn der Körper ausgesetzt ist, zu einer abrupten änderung der hell – /dunkel-Zyklus, wie das, was wir erleben, wenn wir auf Reisen über die Kontinente, es gibt nicht ausreichend Zeit für die biologische Uhr einstellen bei erreichen der Ziel,” Dubocovich erklärt.
“Dass diese neuen Moleküle bei der entsprechenden Uhrzeit unter einem Licht/dunkel-Zyklus, die uns erlauben würde, zu verzögern, unsere Fähigkeit zur Anpassung an die neue Umgebung, die möglicherweise die Bereitstellung einer Behandlung für bestimmte Arten von jet-lag und, noch wichtiger, der Behandlung anderer Bedingungen betroffen zirkadianen Rhythmus Störungen, wie z.B. Schichtarbeit, Schlafstörungen und Depressionen”, sagte Sie.
Dieser Befund stärkt das gestiegene Interesse an chronopharmacology, die Prämisse ist, dass Arzneimittel, da zu der Zeit, wenn ein patient die biologische Uhr ist bereit, Sie zu empfangen gegebenen Bedingungen eine exakte Zeitpunkt der Tag-und Umwelt-Beleuchtung—wird zu einer effektiveren Ergebnis.
