Einem LMU-team hat erläutert, wie ein rezeptor ist an der regulation von lebenswichtigen physiologischen Prozessen Sinne der mechanischen Kräfte, die wirken auf Blutgefäße. Die Ergebnisse nahelegen könnten neue Therapien für Krankheiten der Gefässe.
Der Blutfluss durch die Venen und Arterien übt eine mechanische Kraft auf die Blut-Gefäßwand und auf die glatte Muskulatur unmittelbar unterhalb es. Diese Kräfte spielen auch eine Rolle in einer Reihe von wichtigen physiologischen Prozessen, einschließlich der Autoregulation erhalten, der die Blutzufuhr zu den verschiedenen Geweben im Körper. Veränderungen in der Fähigkeit der Wand des Behälters angemessen zu reagieren, um diese Schubspannung auch dazu beitragen, die Pathogenese von Erkrankungen, wie herzhypertrophie und pre-eclampsia, eine Bedingung, leiden viele Frauen während der Schwangerschaft. Professor Dr. Michael Mederos y Schnitzler, Professor Thomas Gudermann und PD Dr. Ursula Storch an der LMU München Walther-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie haben jetzt identifiziert einen der sensor-Proteine in diese Prozesse eingebunden und entdeckt, wie es reagiert auf mechanische Kräfte. Die Ergebnisse der Studie erscheinen in der online-Zeitschrift Nature Communications.
Die Kommunikation zwischen Zellen und Ihrer Umgebung wird weitgehend vermittelt durch spezielle rezeptor-Proteine in die Zellmembran eingebettet. Die Familie, die bekannt als G-protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) bildet die größte Klasse dieser Membran-gebundenen Rezeptoren. Die meisten GPCRs dienen als sensoren für bestimmte Moleküle (Liganden). Die Bindung der Liganden verändert das protein seine Konformation, was löst eine Reaktion innerhalb der Zelle. Jedoch einige Mitglieder der Gruppe reagieren auch auf mechanische stimulation. Die neue Studie konzentriert sich auf einen bestimmten GPCR genannt, die Histamin-H1-rezeptor (H1R). Dieses protein ist bei weitem die häufigste GPCR-gefunden auf der Oberfläche der endothelialen Zellen, die die Blutgefäße. “In den Gefäßen, dieser rezeptor ist verantwortlich für die Vermittlung der typischen Allergie-ähnliche Reaktionen, hervorgerufen durch Histamin. Aber wir haben zuvor gezeigt, dass das protein reagiert auch auf mechanische Reize”, sagt Mederos.
Er und seine Kollegen haben nun einen genaueren Blick auf die Rolle dieses Rezeptors im Gefäßsystem. Mit isolierten Segmenten der A. mesenterica der Maus (die versorgt viel der Magen-Darm-Trakt mit dem Blut), Sie zeigten, dass, in Abwesenheit von Histamin H1R ist in der Tat aktiviert durch die Scherkräfte durch den Blutfluss über der Oberfläche der Endothelzellen. Analog zu der Bindung eines molekularen ligand, diese mechanischen Kräfte aktivieren, die H1R-rezeptor. Dies wiederum löst eine Kaskade von Reaktionen, die schließlich führt zu einer Weitstellung der Blutgefäße, wodurch die Blutversorgung der Gewebe.
Nachdem gezeigt, dass H1R vermittelt diese physiologischen Reaktionen in response to shear stress, der LMU-team untersuchte die molekulare Grundlage der protein mechanosensitive. GPCRs sind in Teil von helikalen Segmente, die die Membran durchqueren und dienen zur Verbindung des intra – und extrazellulären Domänen. Die meisten GPCRs haben sieben dieser Transmembran-Segmente. Allerdings H1R hat acht helikalen Domänen, von denen die Letzte ist die intrazelluläre. “Wenn wir entfernten dieses, segment -, helix 8, die mechanosensitive des Rezeptors verloren”, Mederos erklärt. “Umgekehrt, Einfügung dieses strukturelle element in nicht-mechanosensitive Rezeptoren, aktiviert Sie reagieren auf mechanische Reize.”
Die Forscher gehen daher davon aus, dass shear stress verändert die Struktur der helix-8. So, die H1R-rezeptor ist in der Lage zu verabschieden, die eindeutige strukturelle Konformationen—und trigger-verschiedene Signalwege, die—je nachdem, ob es aktiviert durch die Bindung einer chemischen Verbindung wie Histamin oder durch mechanische Kräfte. “Weitere arbeiten werden erforderlich, um zu bestimmen, wie genau Dehnung der Membran beeinflusst helix 8”, sagt Mederos.
