Autismus ist eine Entwicklungsstörung, betrifft 1 in der 59 Kinder, die in der US-Mutationen in bestimmten Genen, wie PTEN, kann erklären, viele Autismus-Fällen. Während die Kinder mit Mutationen in PTEN aufweisen Autismus, makrozephalie (ein ungewöhnlich großer Schädel), einer geistigen Behinderung und Epilepsie, gibt es derzeit keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten für die Kinder von dieser Erkrankung betroffen. Aber eine neue Studie von Forschern an Baylor College of Medicine bietet einen potenziellen neuen Ansatz zur Therapie.
Heute veröffentlicht in Nature Medicine, die Studie zeigte, dass eine bisher unerforschte Weg schief geht im Gehirn von PTEN-defizienten Mäusen, und seine Restaurierung kehrt Ihre Verhaltens-und neurophysiologischen Auffälligkeiten. Noch wichtiger ist, entwickelten die Forscher eine neue therapeutische Strategie zur Behandlung der Symptome im Zusammenhang mit PTEN-Defizienz in diesem Modell in der Maus.
“PTEN ist im Zusammenhang mit dem mTOR-Signalwegs, die zwei verschiedene molekulare komplexe mTORC1 und mTORC2—jeder Regulierung verschiedener zellulärer Funktionen”, sagt der erste Autor Chien-Ju Chen, ein student im Aufbaustudium im Labor von entsprechenden Autor Dr. Mauro Costa-Mattioli, professor der Neurowissenschaft und der Cullen-Stiftung Stiftungsprofessur an der Baylor College of Medicine.
Basiert im wesentlichen auf Experimenten mit dem Medikament rapamycin, es wurde allgemein angenommen, dass die dysregulation von mTORC1 ist verantwortlich für den Zustand. Allerdings, Costa-Mattioli und seine Kollegen vermuteten, dass dies nicht die ganze Geschichte, da mTORC2 Aktivität wurde auch falsch reguliertes bei Personen mit Mutationen in PTEN.
Die Forscher arbeiteten mit einem Modell dieser Zustand, in dem die Mäuse wurden genetisch entwickelt, um fehlende PTEN spezifisch in Neuronen, die Nervenzellen des Gehirns. PTEN-defizienten Mäusen vorhanden mit makrozephalie, Anfälle, kürzere Lebensdauer, Veränderungen im sozialen Verhalten als auch Speicher mit ähnlichen Problemen wie jenen, die bei Patienten mit Autismus-Spektrum-Störungen.
Die Ermittler verwendeten molekulargenetischen Techniken, unabhängig zu unterdrücken, mTORC1 und mTORC2 und bestimmt, wie die einzelnen silencing dieser komplexe beeinflusst die neurologischen Veränderungen. “Die Ergebnisse waren sehr überraschend, denn Sie ging gegen die traditionelle Sicht auf das Feld,” sagte Costa-Mattioli, wer ist auch Direktor des Speicher-und Gehirn Research Center am Baylor College of Medicine.
“Wir haben festgestellt, dass gentechnisch silencing der mTORC1-Komplex in PTEN-Mangel-Mäusen entstanden in der Wiederherstellung der Größe des Gehirns. Es hatte keinen Einfluss auf das überleben, die Verhaltens-änderungen oder auch die Anzahl der Sicherstellungen. Unerwartet, genetisch silencing mTORC2-Komplex-Aktivität resultiert in der längeren Lebensdauer, unterdrückt Krampfanfälle, die Rettung des long-term memory und reduziert Autismus-Spektrum-Störung-wie Verhalten,” Costa-Mattioli sagte.
Derzeit gibt es kein Medikament, das könnte hemmen spezifisch mTORC2. Zu denken möglich, zukünftige klinische Anwendungen dieser Erkenntnisse entwickelten die Forscher ein antisense-Oligonukleotid, ein Molekül, das schweigen der Aktivität von mTORC2 durch die Verhinderung der Synthese einer seiner Komponenten definiert.
“Erstaunlich, wenn wir bei der Verabreichung einer einzigen Injektion von anti-sense-Oligonukleotid, waren wir in der Lage umzukehren, abnorme Verhaltensweisen und reduzieren Anfällen bei Pten-defizienten Mäusen,” sagte Chen.
Diese Erkenntnisse sind wichtig, weil die Forschung die Bemühungen wurden vor allem konzentriert sich auf die Entwicklung von Medikamenten zu modulieren mTORC1. Costa-Mattioli und seine Kollegen fanden heraus, dass die Größe des Gehirns und das Verhalten sind unterschiedlich geregelt mTOR-komplexe und molekulare Prozesse. Noch wichtiger ist, fanden Sie, dass mTORC2 ist einer der wichtigsten Faktoren der Verhaltens-und neurologischen änderungen in PTEN-defizienten Mäusen, und Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass die modulation von mTORC2 Aktivität ist ein vielversprechender therapeutischer Ansatz.
“Für andere Bedingungen, wie Spinale Muskelatrophie, anti-sense-Oligonukleotiden erfolgreich übersetzt wurde, in die Klinik. Dies eröffnet die Möglichkeit, dass entweder diese oder medikamentöse therapeutische modulation von mTORC2 Aktivität, die auch entwickelt werden könnte in eine viel versprechende Strategie zur Behandlung neurologischer Erkrankungen, bei denen mTORC2 Aktivität ist dysregualted,” Costa-Mattioli sagte.
