Forscher am Paul-Scherrer-Institut PSI in Villigen, Schweiz, zum ersten mal entschlüsselt die Struktur wichtiger Enzyme in menschlichen Zellen verändern, wichtige Bausteine des zellulären zytoskeletts. Dies zeigt das fehlende Teil eines Zyklus, der regelt die Aufbau-oder Abbau der tragenden Elemente der Zelle. Die Enzyme untersuchten arbeiten als molekulare Scheren und können eingebunden werden in die Entwicklung von verschiedenen Krankheiten, beispielsweise Krebs und Erkrankungen des Nervensystems. Ihre Strukturaufklärung bietet Ansätze für die Entwicklung von spezifischen Inhibitoren und vielleicht neue Therapien. Die Forscher gewannen detaillierte Einblicke in die Struktur der Enzyme mit Hilfe der Synchrotron Lichtquelle Schweiz SLS. Sie haben nun Ihre Ergebnisse veröffentlicht in der Zeitschrift Nature Structural & Molekulare Biologie.
Sie geben den menschlichen Zellen Ihre Form, spielen eine entscheidende Rolle bei der Zellteilung, und hilft transport von Substanzen durch die Zelle: die so genannten Mikrotubuli-Filamente. Die Aufgaben, die Sie durchführen sind von zentraler Bedeutung für das Leben, dass Sie gefunden werden in den Zellen aller Pflanzen, Tiere und Menschen. Mikrotubuli können sich bis zu mehrere Mikrometer lang, was etwa der Dicke eines durchschnittlichen menschlichen Haares.
Die röhrenförmige Struktur der Mikrotubuli besteht aus einer regelmäßigen Anordnung von zwei Bausteinen, den sogenannten tubulins (α-tubulin und β-tubulin). In einer gesunden Zelle, neue Mikrotubuli werden ständig gebildet, die aus diesen Bausteinen — und wieder zerstört. Dieser Prozess ist geregelt durch zahlreiche Mechanismen, die eine davon ist das so genannte tubulin-Tyrosin-Zyklus. Die Aminosäure Tyrosin ist entweder befestigt α-tubulin an oder schneiden Sie es aus.
Die Enzyme, die-attach-Tyrosin zu α-tubulin wurde für eine lange Zeit bekannt. Ohne diese Enzyme können Nervenzellen nicht richtig verbinden im Gehirn. Die Enzyme entfernen Tyrosin aus α-tubulin, die so genannte vasohibins, noch nicht identifiziert worden, bis 2017.
Das Studium der molekularen Schere bei der Arbeit
Das abschneiden der Aminosäure Tyrosin aus α-tubulin in der Regel stabilisiert Mikrotubuli. Ohne Tyrosin Mikrotubuli können bleiben intakt, für mehrere Stunden, während diejenigen mit Tyrosin sind in der Regel aufgegliedert nach ein paar Minuten.
Forscher am Paul-Scherrer-Institut PSI in Villigen, haben nun zum ersten mal gelungen, bei der Erforschung der genauen Struktur von zwei vasohibins und das Studium, wie diese Enzyme entfernen der Aminosäure Tyrosin aus α-tubulin.
Für diesen Zweck, die vasohibins form einer Nut, die in Ihrer molekularen Struktur, die perfekt zu den Tyrosin-Lager Ende α-tubulin. Um für das aktive Zentrum passen genau zu seiner Zielstruktur, die das Enzym braucht auch einen Aktivator, der so genannte “kleine vasohibin binding protein.” Dieses protein wurde bisher nur bekannt als STABILISATOR der vasohibins, aber nicht als stimulator einer enzymatischen Reaktion. Genaue strukturelle Analysen des enzymatisch aktiven Zentrums zeigen auch, wie Hemmer sollten schauen, um zu hemmen vasohibins.
Ein weiteres überraschendes Ergebnis, dass die Forscher erreicht, die mit Ihrer Arbeit: Wenn die Aktivität des vasohibins unterdrückt ist, es zu Störungen in der Entwicklung von Nervenzellen und deren verbindungen, die ähnlich sind zu denen, die gesehen werden, in der Abwesenheit von Ihrem Pendant, dem Enzym, das legt die Aminosäure Tyrosin zu α-tubulin. “Ein empfindliches Gleichgewicht zwischen Mikrotubuli mit und ohne Tyrosin ist der Schlüssel für die normale Bildung von Neuronen”, sagte Michel Steinmetz, Leiter des Labors für Biomolekulare Forschung am PSI. “Unsere Ergebnisse verdeutlichen die strukturelle basis der tubulin-detyrosination und verdeutlichen die Relevanz dieses Prozesses für neuron-Entwicklung.”
Ein möglicher Weg zu neuen Therapien
Da Mikrotubuli beteiligt sind zahlreiche andere wichtige Prozesse im Körper neben der richtigen Entwicklung von neuronalen Geweben, Untersuchungen über deren Bildung und Struktur eröffnet neue Chancen für die Medizin. Zum Beispiel, Mikrotubuli spielen eine wichtige Rolle im Wachstum von Tumoren und der Erhaltung gesunder Nervenzellen. “Mit unseren Strukturaufklärung von vasohibins im Komplex mit Inhibitoren, könnten wir heute in der Lage sein in der Entwicklung neuer Arten von Medikamenten gegen Krankheiten, die mit ungewöhnlicher tubulin tyrosination, wie einige Krebserkrankungen oder möglicherweise Gehirn-Erkrankungen”, sagte Steinmetz.
Mit der Strukturaufklärung der vasohibins, war es möglich, für die erste Zeit zu beschreiben, die vollständige tubulin-Tyrosin-Zyklus im detail. “Das gibt uns völlig neue Möglichkeiten für Interventionen in diesem Zyklus mit Therapeutika und die Entwicklung neuer Wirkstoffe”, sagt Sung Ryul Choi, ein Biochemiker am PSI und einer der ersten Autoren der Studie.
Die Aufklärung der Struktur der vasohibins, verwendeten die Forscher der Swiss Light Source SLS. “Wir waren in der Lage, um unsere strukturelle Arbeit in etwa fünf Monaten”, sagte Choi. “Dies war nur möglich, weil hier bei PSI haben wir alle notwendigen know-how und Infrastruktur an einem Ort.”
