Wissenschaftler am Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) haben festgestellt, 10-Krebs-Medikamente, die derzeit in klinischen Studien, die nicht funktionieren, wie die ärzte dachten, Sie würden. Zu identifizieren, was falsch gelaufen ist, können die Experten arbeiten nun an der Verbesserung der Medikamentenentwicklung und personalisierte Medizin.
Die Entdeckung begann mit einem ganz anderen Ziel. In den letzten Jahren, CSHL Kollegen Jason Sheltzer Labor gearbeitet hat, Gene zu identifizieren, gebunden niedrigen überlebensraten bei Krebs-Patienten. Während dieser Arbeit entdeckten die Forscher, dass MELK ein protein, das Häufig gefunden in hohen Mengen in Tumoren, hat absolut keinen Einfluss auf das Krebswachstum haben.
Das war erschreckend, weil Dutzende von wissenschaftlichen Abhandlungen hatten zuvor identifizierten MELK als Krebs – “sucht” – etwas absolut essentiell für eine Krebs Zelle überleben. Doch, wenn Sheltzer und sein Labor direkt ausgeschaltet MELK Produktion mit CRISPR-gen-editing-Technologie, betroffen sind Krebs-Zellen wurden unphased.
“Zu unserer großen überraschung, dass es die Krebszellen nicht sterben”, Sheltzer im letzten Jahr berichtet. “Haben Sie einfach nicht kümmern MELK.”
Nach streng prüfen und überprüfen noch einmal Ihre Ergebnisse, Sheltzer Labor hatte zu dem Schluss, dass MELK nicht das ideale Krebsmedikament Ziel war es, gepriesen zu werden.
Zu der Zeit, Sheltzer und seine Kollegen gewarnt Forschung und medizinischen Gemeinschaft, dass dies ein übliches problem ist, führt zu einer beliebigen Anzahl von vielversprechenden Krebs-Medikamente werden falsch interpretiert. Aber die bestätigen Ihren Verdacht haben die Forscher mussten eine Menge weitere tests.
“Meine Absicht war zu untersuchen, ob MELK war ein Irrweg,” Sheltzer sagte. Und er entdeckt, dass es nicht so war.
In einem neuen Papier vor kurzem veröffentlicht in der Zeitschrift Science Translational Medicine, ein team von Forschern unter der Leitung Sheltzer und Forscher Ann Lin und Chris Giuliano, genau, wie der “Mechanismus” der 10 Medikamente wurden falsch interpretiert, genau wie MELK.
“Die Idee für viele von diesen Medikamenten ist, dass Sie blockieren die Funktion eines bestimmten proteins in den Krebszellen. Und das, was wir gezeigt haben, ist, dass die meisten dieser Drogen nicht arbeiten durch die Blockierung der Funktion des proteins, dass Sie gemeldet wurden, zu blockieren,” Sheltzer erklärt. “Also das ist, was ich meine, wenn ich darüber reden Wirkmechanismus.”
Alle 10 sind die Medikamente, die derzeit in klinischen Studien getestet und sind mit ungefähr 1000 menschlichen Krebs-Patienten. Und während Sie scheinen in der Lage zu töten Krebszellen, es ist nur nicht in der Weise Forscher gedacht hatte. Wie kann das also sein?
“In gewissem Sinne ist dies eine Geschichte von dieser generation auf die Technologie, die” Sheltzer sagte.
Vor CRISPR-gen Bearbeiten, die Technik, die die meisten Wissenschaftler stören die Produktion eines bestimmten proteins wurde der so genannten RNA-Interferenz (RNAi). Die Methode erlaubte es den Forschern, um zu verhindern, dass die Anweisungen für die Herstellung eines proteins, das von einem gen zu Lesen, indem eine Zelle. Aber im Gegensatz zu CRISPR, die vollständig zu brechen oder entfernen eines spezifischen Gens, RNAi-Technologien, die nur ausführen Interferenz. Es besteht auch die chance, dass der Prozess versteckt, stören die Produktion von einem zu den tausenden anderer Proteine in einer menschlichen Zelle.
Das ist es, was Sheltzer und seine Kollegen vermuteten geschah nicht nur mit MELK aber mit den sechs anderen vielversprechende Proteine gezielt durch die zehn experimentellen Krebsmedikamenten. Etwas war auch betroffen, und es war diese off-target-Effekt, der war wirklich zu stoppen Krebs. Über die genauere CRISPR Technologie, das war es, was sein team zu entdecken.
Um dies zu tun, nahm Sie eine der 10 Präparate — in diesem Fall, eine, die tötet Krebszellen, indem es angeblich die Hemmung der protein-PBK. Aber Sheltzer fand es war etwas ganz anderes.
“Es stellt sich heraus, dass diese Interaktion mit PBK hat nichts zu tun mit dem, wie es tatsächlich tötet Krebszellen,” Sheltzer sagte.
Um herauszufinden, die tatsächliche anti-Krebs-Mechanismus der Aktion, seine Mannschaft ausgesetzt, die Krebs-Zellen “eine sehr, sehr hohe Konzentration” des PBK-targeting-Medikament. Die Forscher haben die Zellen genügend Zeit, einen Wirkstoff zu entwickeln, Widerstand.
“Die Krebse sind sehr genomically instabil. Aufgrund dieser inhärenten Instabilität, jede Krebszelle in einem Gericht anders als die daneben. Eine Krebs-Zelle, die zufällig erwirbt eine genetische Veränderung, die blockiert die Wirkung der arznei wird erfolgreich sein, wo der andere getötet werden,” Sheltzer erklärt. “Wir können die Vorteile dieser. Durch die Identifizierung, dass die genetische Veränderung, können wir auch identifizieren, wie das Medikament war das töten von Krebs.”
Das team fand heraus, dass die Krebs-Zellen entwickelt, deren Widerstand mutiert das gen produziert das protein CDK11. Wurde das gen mutiert, so dass das Medikament kann nicht mehr mit ihm interagieren, ähnlich wie bei einem rostigen Tor kann nicht mehr Schloss Sie mit seinem Schlüssel.
Zusammen mit einigen anderen bestätigende Experimente, diese sagte dem team, dass CDK11 ist der wahre Wirkmechanismus gegen Krebs. Bewaffnet mit diesem wissen haben die Forscher nun hoffen, dass die Gestaltung noch bessere Medikamente, die den Gegner CDK11 genauer.
“Viele Medikamente, die getestet werden in der menschlichen Krebs-Patienten tragischerweise nicht am Ende zu helfen, Krebs-Patienten,” Sheltzer sagte. “Wenn diese Art von Beweis wurde regelmäßig gesammelt, bevor Medikamente eingegeben klinischen Studien, könnten wir in der Lage, bessere Arbeit zu leisten Zuweisung der Patienten zu den Therapien, die am ehesten einen gewissen nutzen. Mit diesem wissen, glaube ich, können wir besser erfüllen das Versprechen der Präzisions-Medizin.”
