Früher oder später, die meisten Krebs-Patienten entwickeln Resistenz gegen die sehr Chemotherapie-Medikamente entwickelt um zu töten, die Ihren Krebs, zwingt Onkologen zu suchen alternativen. Noch problematischer ist, dass sobald ein patient ‘ s tumor ist resistent gegen eine Art von Chemotherapie, ist es viel wahrscheinlicher, dass Sie resistent gegen andere Chemotherapeutika auch, ein Problem lange bekannt als multidrug-Resistenz. Einmal Patienten, diesen Punkt zu erreichen, ist die Prognose oft schlecht, und für die letzten 35 Jahre haben Wissenschaftler versucht, zu verstehen und zu blockieren, multidrug-Resistenz bei der Krebs durch die Verwendung experimenteller Medikamente.
Eine neue Studie von Wissenschaftlern am Scripps Research in Florida wirft rote Fahnen über diese Strategie. Die Hemmung der Schlüssel-gene in der Krebstherapie Resistenzen hat unbeabsichtigte Nebenwirkungen, die auf spezialisierten Zellen des Immunsystems, genannt CD8 zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs), die das team gefunden. Dies könnte dumpfen anti-Krebs-Immunantworten und potenziell erhöhen die Anfälligkeit für Infektionen, da die CTLs sind “killer” T-Zellen, unerlässlich im Kampf gegen virale und bakterielle Infektionen und Tumoren, sagt führen Autor Mark Sundrud, Ph. D., associate professor für Immunologie und Mikrobiologie an Scripps-Forschung.
Mehrere Gene sind, die jetzt anerkannt für Ihren Beitrag zur multidrug-Resistenz bei der Krebs, aber die erste und prominenteste von Ihnen ist als multidrug resistance-1 (MDR1). Seine Entdeckung mehr als drei Jahrzehnten zu einer Rasse, um Medikamente zu entwickeln, die hemmen würde expression von MDR1. Aber diejenigen, die MDR1-inhibitor Drogen haben durchweg enttäuscht, die in klinischen Studien. Die Gründe für diese Misserfolge haben, blieb rätselhaft.
In einer neuen Studie veröffentlicht Donnerstag in der Zeitschrift Journal of Experimental Medicine, Sundrud und Kollegen einschließlich Scripps Research Immunologe Matthew Pipkin, Ph. D., deuten darauf hin, dass das wiederholte scheitern von MDR1-Inhibitoren in der menschlichen Krebs-Studien kann durch eine bislang nicht erkannte—und wichtige—Funktion des MDR1-gen in CD8-zytotoxische-T-Lymphozyten.
Über neue genetische Ansätze zu visualisieren und funktional zu bewerten MDR1-expression in Maus-Zellen, das team fand heraus, dass CTLs waren einzigartig in Ihrer Konstanten und high-level-expression von MDR1. Darüber hinaus wird verhindert MDR1-expression in CTLs, oder die Blockierung Ihrer Funktion Verwendung von Inhibitoren, die zuvor getestet in der menschlichen Krebs-Studien, startet eine Kettenreaktion der CTL-Dysfunktion, die letztendlich das deaktivieren dieser Zellen aus der Abwehr von viralen oder bakteriellen Infektionen.
Bedenkt man, dass diese Zellen sind auch notwendig, um der Abwehr die meisten krebsartigen Tumoren, Sperrung MDR1 mit vorhandenen Inhibitoren konnte auch Krüppel Natürliche Immunreaktion zu Krebsen, Sundrud sagt.
“Mit Hilfe unserer Mitarbeiter an der New York University Medical Center, die wir uns angeschaut Maus immun-Zellen von fünf großen lymphatischen und nonlymphoid Gewebe: Knochenmark, thymus, Milz, Lunge und Dünndarm,” Sundrud sagt. “Es wurde deutlich, dass die Arten von Zellen, die der Schlüssel zur Bekämpfung von Infektionen und Krebserkrankungen zählen zu den am meisten empfindlich gegenüber Blockierung MDR1-Funktion.”
Es ist bekannt seit Jahrzehnten, dass CTLs, als auch als “natural killer” – Zellen, eine Art von weißen Blutkörperchen, express hohe Konzentrationen des MDR1-Gens. Aber weil MDR1 wurde historisch gesehen nur durch die Linse der Erstellung von multidrug-Resistenz in Krebszellen, einige Forscher gedacht, zu Fragen, was MDR1 hat während der normalen Immunantwort; diejenigen, die nicht gefunden verwirrende und oft widersprüchliche Ergebnisse, Sundrud sagt, wahrscheinlich aufgrund der Verwendung von nicht-spezifischen Tier-Modell-Systeme.
Davon überzeugt, dass MDR1 könnte Auswirkungen auf die Natürliche Immunantwort, Sundrud und Kollegen versuchten zu entwickeln, die spezifischer Maus-Modelle direkt zu visualisieren und funktional zu charakterisieren MDR1-expression in vivo. Zusätzliche Experimente zeigten, dass eine Blockade von MDR1 Funktion behindert den frühesten Stadien der CTL-Antwort auf Infektionen, wenn diese Zellen vermehren sich rasch zu erreichen, die zahlen, die benötigt werden, um zu töten alle virale und bakterielle Eindringlinge. Im Einklang mit diesem Ergebnis MDR1-Hemmung ebenfalls betroffen langlebige Immunität gegen Infektionen, die zuvor gesehen und beseitigt werden. Es wirkte sich auch auf die Zellen Energie, die Organellen genannt Mitochondrien.
“Wir denken, dass MDR1 spielt eine Besondere Rolle bei der Unterstützung der Mitochondrien, die Energie liefern, um das Wachstum der Zellen” Sundrud sagt. “Also, wenn Sie nehmen Sie das Weg, macht es Sinn, dass diese Zellen nicht die Unterstützung der metabolischen Bedarf der Zellteilung, und dass Sie letztlich sterben.”
Auf der einen Seite, Sundrud sagt, die Forschung wirft Fragen über die Sicherheit und den nutzen der Verwendung von systemischen MDR1-Inhibitoren als Krebs-Therapien. Zur gleichen Zeit, die Arbeit zeigt wichtige neue Mechanismen, die bestimmen, wie das Immunsystem wehrt Infektionen und entwickelt langlebige Speicher.
“Diese Einsichten werden alle mehr relevant heute, angesichts all der Fragen und Bedenken in Bezug auf die Immunität gegen die pandemische coronavirus verursacht COVID-19,” Sundrud sagt.
Das team ist nun auf der Suche, um dieses neue wissen, um endlich festzunageln eine einigende Funktion von MDR1 in allen Zellen, ob es in der CTLs Reaktion auf Infektionen oder Krebs Zellen umzugehen versuchen, mit Chemotherapeutika.
In der kürzeren Laufzeit, Sundrud und Kollegen planen, zu erforschen und neue Ansätze zu re-design bestehender MDR1-Inhibitoren, um zielgerichtet nur die Krebszellen.
