Forschung von der University of Pittsburgh School of Medicine in Tiermodellen und Patienten Gewebe identifiziert hat einen neuen molekularen Signalweg in der Leber schlägt vor, dass eine Häufig verwendete anti-Ablehnung Medikamente könnten eingesetzt werden zur Behandlung von bestimmten Leber-Krebs.
“Was wir gefunden haben ist, dass in der Leber der Krebse mit einer bestimmten mutation in der β-catenin-Gens sind möglicherweise anfälliger für rapamycin, einem weit verbreiteten anti-Ablehnung Medikamente in der Transplantationsmedizin”, sagte Satdarshan des Monga, M. D., professor der Pathologie und der Gründungsdirektor des Pittsburgh Leber Research Center in Pitt School of Medicine und leitende Autor der Studie, veröffentlicht in Cell Metabolism. “Wir denke, dies gibt uns eine neue Präzisions-Medizin Ansatz zu entwickeln Therapien für Leberkrebs, die oft sehr resistent gegen die Behandlung.”
Die aktuelle Studie begann, als des Monga und sein team eine zufällige Beobachtung, dass ein ring von Zellen rund um den zentralen Vene ein Blutgefäß in der Leber, zeigten ein hohes Maß an ein protein namens mTOR. Die aktive mTOR-protein, Ernährung und Energie-sensor zentralen zellulären Metabolismus, wurde in den gleichen Zellen, in denen β-catenin bekannt war, aktiv zu sein.
Etwa 20 bis 35 Prozent der Leberkrebs haben eine β-catenin-mutation, aber es gibt wenig Verständnis von wie und warum diese Mutationen könnten, helfen werden, das Wachstum von Krebszellen. Also, wenn des Monga fand ähnlich hohe Konzentrationen von aktiven mTOR in β-catenin mutierten Leberkrebs, fragte er sich, ob die beiden Proteine konnten funktionell verknüpft.
Auf der Spur der Quelle der mTOR-Aktivierung, erstellten die Wissenschaftler ein Mausmodell für Krebs der Leber, in denen Sie genetisch mutierte β-catenin, zusammen mit einem anderen gen namens Met, speziell in der Leber Zellen. Diese Mäuse entwickelten Leber Krebserkrankungen, die genetisch sehr ähnlich denen im Menschen gesehen.
Beginnend mit erhöhter mTOR-Aktivierung, folgten Sie der molekularen Paniermehl in diesen Mäusen zu zeigen, dass β-catenin aktiviert mTOR über eine intermediate-Enzym Glutamin-synthase (GS). Dieser molekulare Weg war verbunden mit Energiezufuhr, wie schnell wachsende Krebszellen, die mehr Energie verbrauchen als normale Zellen, zeigten höhere Aktivität von GS und mTOR.
“Ich mag zu sagen, dass diese Tumoren sind mTOR-süchtig,” sagte des Monga, der ist auch ein Ermittler am McGowan Institut für Regenerative Medizin und der UPMC Hillman Cancer Center. “Die Aktivierung des mTOR-kicks bis der protein-Herstellung Fabriken, in diesen Zellen, indem Sie Ihnen die Ressourcen zu teilen und zu wachsen.”
Wenn die genetisch veränderten Mäuse gefüttert wurden rapamycin-ein Immunsuppressivum, hemmt mTOR — der Tumoren verringert in der Größe, und wenn Sie ein anderes Medikament gehemmt Erfüllt, die Tumoren wurden fast vollständig getötet, die zeigen, dass mTOR eine wichtige Rolle spielten, helfen, diese Tumoren wachsen.
Die Forscher beachten Sie, dass eine Vorherige klinische Studie bei Patienten mit Leberkrebs nicht zu finden, die einen erheblichen Vorteil für rapamycin, aber die neuen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass vielleicht, wenn der pool waren beschränkt auf Patienten mit β-catenin-Mutationen und mTOR-abhängigen Tumoren, die Behandlung wäre erfolgreicher gewesen.
“Die aktuellen Leberkrebs-Therapien erhöhen die Wahrscheinlichkeit des überlebens nur durch die 3 oder 4 Monate, so dass die Einnahme einer Präzision Medizin Ansatz, um die Identifizierung des richtigen Patienten, könnte es uns ermöglichen, Wiederverwendung der vorhandenen Medikamente zu verbessern, die Behandlung Erfolg” des Monga sagte.
Über die Behandlung von Leberkrebs, die Studie zeigt auch Wege auf, wie wir reduzieren könnten, das Risiko für ein Wiederauftreten des Krebses in einigen Patienten nach der Lebertransplantation.
“Während der Transplantation-Patienten verschrieben werden, entweder mit rapamycin oder einem anderen Immunsuppressivum, die β-catenin-mutierten-und mTOR-abhängigen Tumoren profitieren könnten von der Verwendung von rapamycin als der bevorzugte anti-Ablehnung Medikamente. Wir hoffen, dass klinische Studien in Naher Zukunft zu testen rapamycin sowohl bei der Behandlung von Krebs der Leber, und zu verhindern, dass seine Wiederkehr in Patienten, die Lebertransplantationen,” des Monga sagte.
Die Studie wurde finanziert durch die National Institutes of Health grants 1R01DK62277, 1R01DK100287, 1R01DK116993, T32CA186873, R01CA204586, und die Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG durch den SFB 974.
