Eine einzelne fehlerhafte protein-namens TDP-43 — ist hinter 97 Prozent der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) Fällen und 45 Prozent der frontotemporalen Demenz diagnostiziert. Es ist auch gefunden in 80 Prozent der chronischen traumatischen Enzephalopathie und 60 Prozent der Alzheimer-Fälle. Nun, University of Pittsburgh Forscher haben einen Weg gefunden, um trap-TDP-43-so ist es nicht bilden toxische Klumpen verursachen können neurodegeneration.
Eine neue Studie, heute veröffentlicht im Neuron, zeigt, wie TDP-43 Pathologie wiederhergestellt werden können, im Labor, und wie ein Oligonukleotid — ein kurzer Strang der RNA-mimic-Zellen ” Natürliche Schutzmechanismus retten kann Neuronen von TDP-43 Akkumulation.
“Das problem ist die überwiegende Mehrheit der Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen haben keine spezifischen Mutationen,”, sagte senior-Autor Christopher Donnelly, Ph. D., assistant professor für Neurobiologie und wissenschaftlicher Direktor des LiveLikeLou Center für ALS-Forschung an der Universität von Pittsburgh Brain Institute. “Statt sich auf das gen, dass die Ursachen der Erkrankung in einer Untergruppe von Patienten, wir sind targeting der Proteine, die Klumpen in fast allen von Ihnen. Das ist nie zuvor getan wurde.”
Zuerst Donnelly und sein team hatten zu reproduzieren TDP-43 Pathologie in kultivierten menschlichen Zellen-eine “Krankheit in einer Schale” – so entwickelten Sie ein system, das verwendet Lichtpulse, um schieben Sie diese Proteine zusammen in giftige kleine Kugeln. Die Methode war so effektiv, dass Sie beobachten konnte, die Zellen sterben, direkt vor Ihren Augen.
Auf der Suche näher, Donnelly ‘ s team entdeckte, dass diese Technik funktionierte nur, wenn die TDP-43-RNA-bindungspartner fehlen.
Diese RNA-bindungspartner-Sperre zusammen mit der TDP-43-protein, verhindert es die Bildung von Klumpen. Das ist, was schützt normale Zellen gegen toxische TDP-43-Ablagerungen, Donnelly sagte.
Inspiriert durch dieses Natürliche Abwehrmechanismus, Donnelly ‘ s team erstellt TDP-43-targeting-Oligonukleotide, die imitieren die Wirkung seines RNA-bindenden Partner.
“Wir nennen Sie die” Köder-Oligonukleotide,'” Donnelly sagte. “Wenn Sie Angeln sind, Sie versuchen zu verwenden Köder zu fangen die Fische. In unserem Fall verlassen wir die Köder gibt es für die extra-protein zu halten Sie es aus verklumpen.”
Und es hat funktioniert. Hetze der TDP-43-Proteine verhindert die aggregation gehalten und die Zellen sterben.
Das gleiche “Krankheit in einer Schale” – Ansatz kann auch angewendet werden, um andere Proteine, die berüchtigt für Ihre neurotoxische Klumpen, wie Tau in der Alzheimer-und ?– synuclein in Parkinson ‘ s disease, Donnelly sagte. Auch Sie können Natürliche “Köder” zu nutzen.
Aber an diesem Punkt, Donnelly bemerkt, es ist wichtig, daran zu erinnern, dass jede Therapie entwickelt, in der Teller muss getestet werden, die im tierexperiment und klinischen Studien am Menschen geprüft, bevor Sie allgemein verfügbar sind.
Die erfreuliche Teil ist, dass Donnellys Oligonukleotid-wäre nicht der erste, der gehen Sie durch diesen Prozess. Ein solches drug targeting die genetische mutation, die hinter Spinale Muskelatrophie, ist bereits auf dem Markt, und zwei weitere für die ALS sind, die Ihren Weg durch klinische Studien.
Was macht Donnelly anders ist, ist, dass seine Oligonukleotid wäre der erste, der target-protein-aggregation direkt — ein Ansatz, der das Potenzial hat, zu helfen, eine Menge Menschen.
“Es scheint das gleiche, was passiert, in all diesen Krankheiten”, sagte führen Autor Jakob Mann, ein student im Aufbaustudium in Donnelly ‘ s lab. “Warum das so ist, wissen wir immer noch nicht, aber wenn wir Sie treffen können, dass die Konvergenz Punkt und halten Sie ihn dort, denken wir, dass gelten würden viele Patienten.”
