Wenn ein patient mit rätselhaften neurologischen Symptome eingeschrieben, in der nicht diagnostizierten Krankheiten, Netzwerk, Forscher, geführt von Dr. Hugo J. Bellen eingestellt wurden, auf die Lösung der Rätsel. Der patient stellte sich mit einem unbekannten spät beginnenden neurodegenerativen Erkrankung. Das team benannte diese neue-Syndrom “Mitchell-Krankheit” in Bezug auf die ersten Patienten mit dieser Störung diagnostiziert und schaute zu identifizieren, Ihre genetische Grundlage.
“Auf den Vergleich des Patienten und seiner Eltern-DNA, die das team identifiziert eine mutation bei dem Patienten gebracht, der eine einzige Aminosäure-substitution (N237S) in der ACOX1 protein. Diese Veränderung war nur in der patient und nicht anwesend war, entweder in der elterlichen DNA, die angibt, dass der patient hatte eine de-novo-oder neuen mutation auf diesem gen”, sagte der Bellen, professor an Baylor-College von Medizin und Forscher an der Jan und Dan Duncan Neurological Research Institute an der Texas-Kinderklinik, und auch ein Howard Hughes Medical Institute investigator. “Mit Hilfe der online-gen-matching-tool GeneMatcher, fanden wir zwei weitere Patienten, die die gleiche neue mutation in der ACOX1 gen.”
Alle drei Patienten reichte von 3 bis 12 Jahre alt zu der Zeit der Erkrankung, hatte bemerkenswert ähnliche klinische Merkmale, einschließlich der degeneration der peripheren Nerven, verursacht einen fortschreitenden Verlust der Mobilität und hören. Die drei Personen hatten identische Genvarianten, ein klares Indiz dafür, dass ACOX1 Dysfunktion wahrscheinlich war die Ursache der Symptome.
Ein medizinisches Mysterium
Der Befund, dass eine ACOX1 mutation war mit Mitchell Krankheit zunächst verblüfft die Forscher. Die einzige bekannte ACOX1-Verwandte Störung beschrieben in der medizinischen Literatur vorgestellt früher in der kindheit mit Krampfanfällen, schweren kognitiven, neuro-Entzündung und Akkumulation von sehr langkettigen Fettsäuren im plasma und, noch wichtiger, verursacht durch das fehlen der ACOX1 protein—nichts von dem war wahr, für diese drei Patienten.
“Das Gehirn hat große Mengen von Lipiden, die sind entscheidend für das reibungslose funktionieren des Nervensystems. Abnormen Abbau von Lipiden im Gehirn und im peripheren Nervensystem verbunden ist, mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen,” Bellen gesagt.
Das gen ACOX1 beteiligt ist, die in der lipid-Abbau. Es produziert ein Enzym-Acyl-CoA-oxidase 1, leitet eine Reihe von Reaktionen, die zum Abbau von sehr langkettigen Fettsäuren in kleinen intrazellulären Organellen genannt peroxisomen.
Fruchtfliegen helfen, die medizinischen Rätsel
Zum lösen dieser Rätsel, die Bellen team wandte sich an Fruchtfliegen. Die erste überraschende Entdeckung gemacht, durch den lead-Autor, Hyunglok Chung, war, dass die ACOX1 protein ist reichlich vorhanden und entscheidend für die Aufrechterhaltung der glia, Zellen, die Unterstützung Neuronen. Dieser entdeckt eine bisher unbekannte Rolle von peroxisomen in Gliazellen und ebnete den Weg für weitere Experimente.
Um zu verstehen, wie ACOX1 Varianten beeinflussen die Funktion der glia, erzeugten Sie zwei Mutanten-Linien Fliegen, die erste fehlte sowohl die Kopien ACOX1-gen und der zweite, trug die substitution mutation (N237S) in einem der ACOX1 Gene in der Mitchell-Krankheit-Patienten.
“Fliegt fehlt ACOX1 ahmten die Symptome der ACOX1-Mangel beim Menschen, einschließlich erhöhte Konzentrationen der sehr langkettigen Fettsäuren zusammen mit dramatischen Verlust von glia-und Nervenzellen und zunehmend gestörte neuronale Funktion. Wenn wir, reduziert die Synthese von sehr langkettigen Fettsäuren in diesen fliegt durch die Verabreichung des Medikaments bezafibrate, wir beobachteten eine signifikante Verbesserung in der Lebensdauer, vision, Motorische Koordination und neuronale Funktion), denen erhöhte Niveaus dieser Lipide und Ihre übermäßige Anhäufung in glia als ein wichtiger Beitrag,” sagte Chung, Postdoc in der Bellen lab.
“Es ist bemerkenswert, wie gut die bezafibrate unterdrückt die Symptome der ACOX1-Mangel, was darauf hindeutet, ein neuer therapeutischer Ansatz für Patienten mit dieser Bedingung,” Bellen gesagt.
Im Gegensatz zu den Verlust von ACOX1, die Einführung der single amino acid substitution (N237S) in ACOX1-gen führte zu einer hyperaktiven ACOX1 protein. In der Regel, Abbau von sehr langkettigen Fettsäuren durch die enzymatische Wirkung von ACOX1 produziert kleine Mengen von hoch reaktiven Sauerstoff-Spezies, aber Gliazellen schnell neutralisieren. Jedoch, in Mitchell ‘ s disease, hyperaktiv ACOX1 produziert reichliche Mengen von toxisch reaktiven Sauerstoff-Spezies, die für die Zerstörung von glia und deren benachbarten Neuronen.
Die schädlichen Effekte, die durch hyperaktive ACOX1 waren stark Umgekehrt mit dem Antioxidans N-acetyl Cystein-amid (NACA). Allerdings NACA nicht unterdrücken, die Letalität oder toxische Effekte in Fliegen, die fehlte ACOX1, ein klarer Hinweis darauf, dass die beiden Krankheiten wirken über ganz unterschiedliche Wege und würde behandelt werden müssen zwei unterschiedliche therapeutische Strategien.
“Diese Studie ist ein Paradebeispiel dafür, wie die Kombination UDN einzigartige team-science-Ansatz von der macht des Drosophila-Genetik ist die Erleichterung schnelle und phänomenale Fortschritte in der seltenen Krankheiten Forschung. Wir nehmen die Fälle von Patienten mit Bedingungen, die niemals vorher beschrieben, entdecken Sie neue Krankheiten und endgültige molekulare Diagnosen für Sie. Wir machen erhebliche Fortschritte bei der Entschlüsselung der Ursachen dieser neuartigen Krankheiten und sich rasch zu identifizieren und zu testen, viel versprechende neue Behandlung Optionen,” Bellen gesagt. “Wir haben erfolgreich identifiziert mehr als 25 Krankheit-verursachenden Genen, die innerhalb der letzten drei Jahre—eine Aufgabe, die in der Regel viele Jahre dauert.”
