Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) haben jetzt noch die verbesserte Behandlung von Optionen im Vergleich zu standard of care mit dem Zusatz von mehreren neuen Agenten genannt immun-checkpoint-Inhibitoren (ICI). Trotz dieser Veränderungen, viele Patienten entwickeln progressive Krankheit nach ICI-Behandlung. In einer neuen Studie, die im Clinical Cancer Research, Moffitt Cancer Center Forscher beschreiben vielversprechende Ergebnisse aus eine frühe klinische Studie, die bieten möglicherweise Patienten, die nach Fortschritt ICI eine zusätzliche Behandlungsoption.
Einige ICI-Agenten genehmigt worden, die in den letzten Jahren zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, einschließlich nivolumab, atezolizumab und pembrolizumab. ICIs-Funktion durch die Stimulierung des Immunsystems zum Ziel, Krebszellen vernichtet werden. Jedoch können Patienten resistent geworden zu ICIs und entwickeln fortschreitende Krankheit. Viele dieser Patienten haben schlechte Reaktionen auf ICIs haben eine geringe Anzahl von T-Zellen in Ihrer tumor-Umgebung. Daher die Krebs-community hat versucht, Drogen zu finden, die Arbeit in Verbindung mit ICIs zur Erhöhung der Zahl und Aktivität der T-Zellen im tumor.
Mehrere präklinische Studien, einschließlich Studien, die bei Moffitt, haben gezeigt, dass Medikamente nennen Histon-deacetylase-Inhibitoren (HDAC-Inhibitoren) in der Lage sind, die Stimulierung des Immunsystems und die Verbesserung der Reaktion auf ICIs. “In unseren präklinischen Studien berichteten wir darüber, dass HDAC-Hemmer verbessern die Reaktion auf PD-1-blockade in Maus-Modellen von Lungenkrebs durch die Erhöhung der T-Zell-trafficking-Tumoren und die Verbesserung der T-Zell-Funktion,” erklärte Amer Beg, Ph. D., senior-Mitglied der Abteilung von Immunologie an Moffitt.
Angesichts der positiven Ergebnisse der vorklinischen Studien mit ICIs und HDAC-Inhibitoren, Moffitt-Forscher wollten zur Beurteilung der möglichen nutzen dieser Substanzen bei Patienten mit NSCLC. Sie führten eine phase-1/1b-Studie von pembrolizumab plus der HDAC-inhibitor vorinostat in 33 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC.
“Unseres Wissens stellt dies die erste Veröffentlichung der klinischen Prüfung der Kombination von ICI mit einem HDAC-inhibitor in der Lunge-Krebs. Wir haben festgestellt, dass diese Kombination wurde gut vertragen und zeigte die vorläufige anti-tumor-Aktivität in Patienten, die refraktär auf eine Vorherige ICI-Behandlung”, sagte Jhanelle Gray, M. D., assistant Mitglied der Abteilung Thorakale Onkologie an Moffitt.
Die Forscher berichten, dass die häufigsten Nebenwirkungen während der Behandlung waren Müdigkeit (33%), übelkeit (27%) und Erbrechen (27%). Immun-aktivierende Medikamente werden oft im Zusammenhang mit negativen Ereignissen in Verbindung mit einer erhöhten Aktivität des Immunsystems. Die immun-bedingten unerwünschten Ereignisse erlebt, die von Patienten während der Studie waren ähnlich denen berichtet, die zuvor für pembrolizumab, mit den meisten gemeinsamen Veranstaltung hypothryroidism in 15% der Patienten. Die Kombination von pembrolizumab und vorinostat zeigten auch die vorläufigen anti-tumor-Aktivität. Von 30 Patienten waren auswertbar für Wirksamkeit, 4 hatten eine teilweise Antwort zur Behandlung und 16 entwickelt, die stabile Krankheit für eine disease control rate von 67%.
Während der Studie führten die Forscher eine korrelative Analyse, um festzustellen, ob Blut oder Gewebe Biomarker waren assoziiert mit besseren Patienten-outcomes aus der Kombination der Behandlung. Sie entdeckten, dass Patienten, die hatten höhere Niveaus von T-Zellen innerhalb der stromalen Umfeld vor der Behandlung hatte bessere Ergebnisse zur Therapie. Nach Angaben der Forscher, diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass vorinostat kann sensibilisieren Tumoren ICIs, indem er die T-Zellen, die Migration vom stroma zum tumor-Bett.
