Tod durch plötzlichen Herzstillstand Schlagzeilen macht, wenn es Streiks Athleten. Aber es verursacht auch die meisten Todesfälle durch Natürliche Ursachen in den USA schätzungsweise 325,000 pro Jahr.
Das Herz ist die bioelektrische system geht drunter und drüber bei der Verhaftung. Die Funktionsstörung kann das senden von heartbeats racing out-of-control, schneidet Blut in den Körper und Gehirn. Dies unterscheidet sich von einem Herzinfarkt, verursacht durch eine Blockade des Herzens, der Arterien. Die führenden Risikofaktoren für einen plötzlichen Herztod sind einen letzten Angriff und das Vorhandensein der Krankheit. Ein weiterer Risikofaktor ist die Nebenwirkungen von Medikamenten, die kann zu tödlichen Arrhythmien.
Mit Supercomputern haben Wissenschaftler zum ersten mal entwickelt einen Weg, um Bildschirm von Drogen durch Ihre chemischen Strukturen für induzierte Arrhythmien.
Bis in die frühen 2000er Jahre, der Grund, die meisten Medikamente wurden vom Markt genommen, nachdem die FDA-Zulassung wurde cardiotoxine in form von tödlichen Herzrhythmusstörungen. Im Jahr 2005 hat die FDA benötigt eine separate Prüfung für alle Drogen. Sie Messen die Durchschnittliche Zeit, die zwischen der Q-und T-Wellen auf einem Elektrokardiogramm, eine Aufzeichnung des Herzschlags. QT-Verlängerung wurde eine rote fahne für Drogen cardiotoxine. Aber ein problem ist, dass einige Harmlose Stoffe, wie grapefruit-Saft, auch Verlängerung des QT-Intervalls, und der Einsatz als proxy-Variable für Herz-Arrhythmie könnte bedeuten, den Verlust von potenziell nützliche und sichere Medikamente.
“Was wir uns vorgenommen zu tun war, um zu versuchen zu lösen dieses problem durch den Aufbau eines computer-based-pipeline für das screening,” sagte Colleen Clancy, ein professor in der Abteilung der Physiologie und der Membran, der Biologie und der Abteilung für Pharmakologie an der UC Davis School of Medicine. Clancy co-Autor einer Studie über die rechnerische cardiotoxine-drug-screening-pipeline in der Zeitschrift Circulation Research im April 2020.
“Die große Neuheit in der pipeline ist, dass wir einen Weg gefunden, um eine Verbindung der atomistischen Skala zu höheren level-Funktion Skalen, wie protein-Funktion, Zelle, Funktion, und in unserer simulierten Gewebe-Ebene-Modelle, die wir berechnen können, die räumliche und zeitliche Verläufe der elektrischen Aktivität in diesen simulierten Stück Gewebe”, Clancy sagte. “Das ist eine Annäherung an das Elektrokardiogramm, das, gemessen in der Klinik. Wir können einen direkten Vergleich zwischen dem EKG in der simulierten Gewebe, und elektrokardiogrammen von den Patienten genommen haben, die Drogen.”
Die zwei ausgewählten Medikamente in der Studie sowohl verlängert das QT-Intervall. Einer von Ihnen, dofetilid, ist eine bekannte proarrhythmische agent. Die anderen, moxifloxacin, verfügt über ein starkes Sicherheitsprofil bei gesunden Menschen.
“Es gibt keine Möglichkeit zu unterscheiden, zwischen jenen zwei Klassen,” Clancy sagte. “Das ist es, was wir konnten, um zu zeigen, in der für computational pipeline.” Ausgehend von der Chemie der Droge, die Interaktion mit einem Gegner, der Wissenschaftler verwendet diese Informationen, um vorherzusagen, proarrhythmia Sicherheitsanfälligkeit durch einen machine-learning-Ansatz basiert auf einem multi-scale computer Simulations-Daten.
Clancy und Kollegen wählten den hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene) Kalium Kanal im Herzen, wie die drug-target im ersten Schritt Ihrer computational pipeline. Der hERG-vermittelt die elektrische Aktivität des Herzens, und die Pharmakonzerne in der Regel Schirm, ob ein Medikament blockiert es.
“Die große Herausforderung rechnerisch ist das system, das wir untersuchten, ist sehr groß”, sagte Studie co-Autor Igor Vorobyov, ein assistant professor in der Abteilung der Physiologie und der Membran, der Biologie und der Abteilung für Pharmakologie an der UC Davis School of Medicine. “Es ist auf der atomistischen Skala. Wir haben rund 130 000 Atome in unserem system. Dies beinhaltet die hERG-protein eingebettet in die lipid-Membran umgeben, die in eine wässrige Salz-Lösung in Wasser.”
Die Berechnungen einbezogen Milliarden von einzelnen Zeitschritte zu erreichen, um eine all-atom simulation von mehreren Mikrosekunden, genug, um detaillierte Informationen zu erhalten, wie das Medikament bindet an das Ziel.
“Hier ist, wo Supercomputer kommen in sehr praktisch,” Vorobyov sagte. Er erhielt Zuweisungen auf der Stampede2 system des Texas Advanced Computing Center (TACC) von XSEDE, die Extreme Science and Engineering Discovery Environment gefördert von der National Science Foundation (NSF). XSEDE auch zur Verfügung gestellt supercomputing Zeit auf Kometen am San Diego Supercomputer Center, die Nutzung von Kometen GPU-und CPU-Knoten. Das National Center for Supercomputing Applications zugeordnet Nutzung seiner von der NSF finanziert, die Blauen Wasser-system. Und die Wissenschaftler zu nutze gemacht Anton2 system in Pittsburgh Supercomputing Center.
“Stampede 2 bot eine große Palette von leistungsfähigen multi-core-CPU Knoten, die wir in der Lage waren, effizient nutzen zu können, für Dutzende von Molekulardynamik läuft, mussten wir parallel. Diese Effizienz und Skalierbarkeit wetteifern und sogar noch über andere Ressourcen, die wir für diesen Simulationen, darunter auch GPU ausgestattet Knoten,” Vorobyov Hinzugefügt.
Das team verwendet die verbesserte sampling-Simulationen, genannt umbrella sampling, zur Erleichterung der molekular-Dynamik-Simulationen und Ertrag quantitative Bestimmung der Bindungsaffinität und-raten der Reaktion benötigt für die Verknüpfung von Skalen und Fütterung Parameter weiter oben in der pipeline, um das funktionale Modell.
“Das war die neuartige Verknüpfung zwischen unseren Schuppen haben wir beide gearbeitet, für viele Jahre,” Clancy ‘ Hinzugefügt. “Aber bis jetzt gab es keinen Weg, um wirklich verbinden Sie die Waage in einer sinnvollen Weise.”
“Dies ist ein sehr Roman link,” Vorobyov sagte, “denn so ziemlich niemand hat es getan, bevor. Wir waren in der Lage, erfolgreich vorherzusagen, das Ergebnis der Modelle. Nur die Parameter, die von der atomistischen Molekulardynamik-simulation und Vorhersagen, wie die Herz-Kreislauf-Zellen und Gewebe reagieren auf das Medikament-Anwendung, waren wir in der Lage, Vorhersagen, die experimentell Verlängerung des QT-Intervalls.”
Clancy erklärt die key-pieces der Studie. “Das erste ist die Verbindung atomistischen Skala Simulationen zu kardialen Gewebe-Simulationen in der Größenordnung von Millisekunden, Sekunde, Minuten Das ist die erste Neuheit”, erklärte Sie. “Die zweite Neuheit ist der Bau einer pipeline, vorherzusagen, cardiotoxine, die noch nicht zuvor getan wurde. Aber der Dritte im Bunde, die sich jenseits des QT-Intervalls als Surrogat oder proxy-Indikator für proarrhythmia.”
Die Forscher sind die nächsten Schritte in Ihrem computational pipeline zu erweitern die Menge der Medikamente überprüft werden, um cardiotoxine, Blick auf eine Vielzahl von Agenten, die Teil des Umfassenden In-Vitro-Proarrhythmia Assay (CiPA) Sicherheit, Pharmakologie-testing-Gruppe. Sie arbeiten auch mit dem biopharmazeutischen Unternehmen Amgen zu bekommen geblendet verbindungen für das screening.
“Die Idee ist, dass Amgen würde uns die chemischen Strukturen der Medikamente, aber wir wissen nicht, ob Sie proarrhythmische oder nicht,” Clancy sagte. “Dann werden wir die pipeline, um Vorhersagen über die Drogen, und senden Sie diese Ergebnisse wieder, wo Sie verraten wird, wenn unser Modell korrekt Vorhersagen das, was Sie gesehen haben.”
Clancy und team auch bewegen wollen die Forschung in eine personalisierte Medizin Ansatz, der Modelle der individuellen zellulären Elektrophysiologie, dass einige genetischen hintergrund. Ein Projekt Kulturen von Herzmuskelzellen von Personen, ein Modell zu entwickeln, genannt die “induced pluripotent stem cell-derived cardiac myocyte.”
“Der nutzen einer personalisierten Medizin Ansatz ist, dass es enthält alle genetischen Informationen in den hintergrund, also können Sie Bildschirm, Drogen-und dann beginnen zu Fragen,” Warum sind einige Individuen anfällig für Drogen und proarrhythmia von Drogen und andere Menschen nicht?’ Wir können sogar in der Lage zu arbeiten in Richtung der Entwicklung von Rekonstruktionen Ihrer Herzen in silico”,” Clancy sagte.
Ein langjähriger Mitarbeiter von Clancy ‘ s an der Johns-Hopkins-Natalia Trayanova, entwickelte hochauflösende dreidimensionale Modelle auf Basis von CT-oder MRI-Bildgebung von einzelnen Herzen. Die Hoffnung ist die Verwendung eines finite-element-Verfahren zum Auffüllen der drei-dimensionale Rekonstruktionen mit eigenen Elektrophysiologie. “Das ist, was wir über das denken sind in den nächsten fünf bis 10 Jahren,” Clancy sagte.
In den kurzfristigen Vorobyov erhielt Zuweisungen in April 2020 auf die von der NSF finanziert Frontera supercomputer am TACC, um scale-up seinen Berechnungen. “Wir wollen, dies zu testen, auf viel mehr verschiedene Arten von Drogen, einschließlich der potenziellen COVID-19-Therapeutika. Diese Zuordnung wird helfen, führen viele dieser Medikamente parallel. Frontera, auf die wir vor kurzem bekamen die 200.000 Knoten-Stunden zu verwenden, als Teil unserer LRAC award, ist einer der weltweit leistungsstärksten Supercomputer und bietet nie da gewesene Möglichkeiten zur Verbesserung der Effizienz und Skalierbarkeit unserer Simulationen. Wir werden in der Lage zu führen Sie Simulationen für mehrere hERG-blockierende Medikamente parallel in einer Angelegenheit von wenigen Wochen, die stark beschleunigen die Entwicklung unserer multi-scale-Sicherheit, Pharmakologie-pipeline.”
