Als ärzte und Familien wissen nur zu gut, obwohl die Alzheimer-Krankheit wurde intensiv untersucht seit Jahrzehnten, zu viel ist noch nicht bekannt über die molekularen Prozesse im Gehirn, die Sie verursachen. Jetzt Forscher an der University of Massachusetts Amherst sagen neue Erkenntnisse aus der analytischen Theorie und molekulare Simulationstechniken bieten ein besseres Verständnis der amyloid-Härchen Wachstum und das Gehirn Pathologie.
Als senior Autor Jianhan Chen Notizen, die “amyloid-Hypothese” war vielversprechend—amyloid-protein-Fibrillen sind eine zentrale Funktion in der Alzheimer -, der Parkinson-Krankheit und andere neurodegenerative Erkrankungen. “Aber der Prozess ist wirklich schwer zu studieren”, sagt er. “Seit vielen Jahren haben die Menschen gedacht, die Härchen könnten die schädlichen Faktor im Gehirn. Aber nach Milliarden-Dollar-Investitionen versprochen ein Alzheimer-Medikament, dass das denken wirklich in Frage gestellt. Wir glauben nun, dass die Härchen nicht die giftigen Arten, aber die früheren Formen, lösliche oligomere oder proto-Fibrillen. Das ist das, was wir wollten, um zu studieren.”
Chen und erstautorin Zhiguang Jia, ein Forschungs-Wissenschaftler in Chen computational biophysics lab, erkundet, wie Gebäude-block-Peptide bilden Fibrillen. “Wir sind wirklich stolz auf diese Arbeit, weil, nach bestem wissen, für die erste Zeit, die wir beschrieben haben, der umfassende Prozess, wie die Härchen wachsen, kann passieren. Wir zeigen, dass die Auswirkungen der krankheitsverursachenden Mutationen entstehen oft durch die kumulative Wirkung vieler kleiner Störungen. Eine umfassende Beschreibung ist absolut entscheidend, um verlässliche und prüfbare Hypothese”, fügt er hinzu. Details der multi-scale-Ansatz mit vielen atomistische Simulationen sind in den Proceedings of the National Academy of Sciences.
Chen fügt hinzu, “Der Prozess ist langsam und sehr Komplex. Alle die unproduktive Wege sind in der Regel versteckt und noch nie beschrieben worden, die eine umfassende und quantitativer Weise. Es ist wie die dunkle Seite des Mondes”.
Chen sagt, Ihr Modell ist “parameter-frei und rein, basierend auf der Physik, mit keine Montage oder Annahmen erforderlich. Wir bieten eine umfassende Beschreibung des Prozesses und der Physik ergibt sich einfach natürlich. Es ist wirklich befriedigend; wir fühlen uns ist es ein echter Durchbruch.”
Er und Jia konzentriert sich zunächst auf, wie Peptide, die in ungeordneten Lösung Verhalten. Der Prozess beginnt mit Peptiden in einer teilweise entfalteten Konformation, Chen Noten. Sie beschreiben sowohl produktive und nicht-produktive-aggregation-Verfahren und weisen darauf hin, dass nicht-produktiv, kann es sehr lange dauern, sich zu lösen von Interaktionen. “Es ist wie Wandern in den Wald, ohne Weg,” sagt Chen. “Es ist wie ein Labyrinth. Und wenn ein Peptid nimmt eine falsche Weg, es hat von vorne beginnen, und wiederholen Sie viele, viele Male.”
Eine zentrale Erkenntnis war die Rechnung für diese viele nicht-produktive Wege—zu viele Möglichkeiten, die langsame Bewegung und die Ursache für “kinetische Engpass”, sagt er. Eine weitere wichtige Erkenntnis, Chen weist darauf hin, dass die “Energie Landschaft” als Biophysiker nennen, ist entscheidend. Mit “üblichen” strukturierte Proteine, trotz Ihrer großen Komplexität, Sie Falten sich schnell, da die zugrunde liegenden Energie-Landschaft ist gut strukturiert, support eine schnelle, effiziente Faltung.
Dagegen Härchen Wachstum tritt auf, in einem “sehr flach” Energie-Landschaft, fügt er hinzu. “Es gibt viele, viele Fehler, bevor Sie Sie in das Loch fallen führen wird, dass zur fibrillenbildung.” Biochemiker nennen es “geführte Suche”, sagt er, fügte hinzu, dass “schusselig” ist ein guter Weg, es zu beschreiben.
Modellierung und Charakterisierung solcher ungelenkte Systeme sind extrem schwierig, den Biophysiker Noten. “Die Verwendung einer simulation vorherzusagen, den Prozess, müssen Sie eine vollständige Beschreibung der gesamten Labyrinth, oder Sie können niemals begreifen, und das ist fast unmöglich. Um zu beschreiben, umfassend die Suche, müssen Sie Kompromisse Auflösung der Peptid-Modellierung. Wenn Sie die Grenze der Auflösung des Modells, Sie werden nicht in der Lage treu zu erfassen, die Auswirkungen der Erkrankung Mutationen, zum Beispiel.”
Er sagt, dass diese widersprüchlichen Anforderungen—Auflösung und Vollständigkeit—die erfüllt sein müssen, zur gleichen Zeit. “Unser Ansatz ist es, der erste zu befriedigen. Dies ist eine unserer technischen Durchbrüche,” sagt Chen.
