Mehr als ein Fünftel aller menschlichen Krebserkrankungen Hafen Mutationen in einem von den Mitgliedern des BAF chromatin-remodeling-Komplex. Tief biochemische und epigenomik Charakterisierung einer Zelllinie panel umfassend darstellen alle diese Mutationen aktiviert, die Forscher am CeMM Research Center for Molekül Medizin der österreichischen Akademie der Wissenschaften zusammen, um neue Ansätze zu Ziel-BAF mutierten Krebsen. Die Studie beschreibt diese Ergebnisse jetzt veröffentlicht in der Zeitschrift Nature Genetics.
Chromatin organisiert, die rund zwei Meter DNA im Zellkern jeder menschlichen Zelle, so dass, abhängig von der Art der Zelle und des Staates, bestimmte Gene werden aktiviert, andere unterdrückt. Die grundlegende organisierende Einheit des chromatins ist das nukleosom, bestehend aus 146 Basenpaare der DNA aufgewickelt um eine Histon-octamer. Immer, wenn eine Zelle anpassen—zum Beispiel, um zu reagieren Entwicklungs-oder umweltpolitischen Signale oder DNA-Schäden—es muss zu ändern, die Zugänglichkeit der DNA. Genau dies ist die Funktion von chromatin Remodeler, Enzyme, verwenden Sie die Energie von ATP zu verschieben oder entfernen von nukleosomen. Chromatin-remodeling-komplexe kommen in mehreren Geschmacksrichtungen in humanen Zellen; ein besonders interessanter Komplex ist der BAF-Komplex. In der Tat, es ist nicht nur eine komplexe, sondern viele verschiedene. Bis zu 15 komplexe Positionen können besetzt werden, die von Ihnen kodierten Proteine vom 29 verschiedene Gene, die Kombinatorik durch hinzufügen von bis zu mehr als 10.000 theoretisch möglich ist, verschiedene komplexe.
Was macht die BAF-Komplex so relevant für die menschliche Krankheit sind Mutationen, die sich in der BAF-Komplex Gene, die in etwa jeden fünften der menschlichen Krebs. Derzeit haben wir nur eine begrenzte verstehen, wie diese Mutationen zu Krebs beitragen Entwicklung. Noch problematischer ist, haben wir nicht die Therapien gezielt zu heilen BAF mutierten Krebsen. Suche nach solchen Therapien ist anspruchsvoll, weil in der Regel die genetische Aberrationen sind so genannte loss-of-Funktion-Mutationen. Diese ergeben sich in Krebs Zellen fehlt ein bestimmtes BAF-Untereinheit-protein, und es ist schwer zu entwickeln, eine Medikament gegen etwas, das nicht da ist.
Wege zu finden, um dennoch Ziel BAF mutierten Zellen, Sandra Schick, ein postdoctoral fellow im Labor von Stefan Kubicek des CeMM Forschungszentrums für Molekulare Medizin der österreichischen Akademie der Wissenschaften, erste benötigt zum erzeugen einer relevanten zellulären Modell. Sie errichtete daher ein panel von 22 isogene Zelllinien unterschieden sich nur in jedem fehlt ein einzelnes verschiedenen BAF-Untereinheit. In diese Zellen, Sie zum ersten mal zeichnet sich die Folgen des Verlusts eines einzigen Untereinheit, die auf komplexe Zusammensetzung, chromatin-Zugänglichkeit und Transkription. “Wir identifizierten bevorzugten BAF-Komplex-Konfigurationen, die verändert werden können, wenn sich die einzelnen Untereinheiten sind verloren”, sagte Schick. “Darüber hinaus gibt es eine Intensive cross-talk zwischen diesen Untereinheiten, so dass je nach der verlorenen gene, andere BAF-Untereinheiten eingebaut werden, mit höheren oder niedrigeren Frequenz.” Diese Daten weisen darauf hin, dass, obwohl die ursprüngliche mutation führt zum Verlust eines BAF-Untereinheit, die krebsfördernde Eigenschaften verliehen werden, die durch aberrante Funktionen der übrigen BAF-komplexe. Und solche aberranten Funktionen könnten wieder druggable.
