Studie ebnet Weg für innovative Behandlung von Epilepsie

Ein Medikament Häufig verwendet, zur Behandlung von multiple Sklerose kann nach notwendigen änderungen vor, eines Tages verwendet werden, zur Behandlung von Patienten mit Epilepsie, Forscher in Prof. Inna Slutsky ‘s lab an der Sackler Fakultät für Medizin und Sagol School of Neuroscience” an der Universität Tel Aviv haben entdeckt.

Dieses ist gute Nachrichten für Patienten mit Dravet-Syndrom, eine der gefährlichsten Formen von kindheit Epilepsie, für die es derzeit keine wirksame Behandlung.

Nach einer neuen Studie veröffentlicht am April 29 in Neuron, Tel Aviv University Forscher entdeckt, ein Stück von einem puzzle, das entzog den Wissenschaftlern für 100 Jahre Studium Homöostase: Was ist der Mechanismus, der verwaltet Aktivität Punkte in neuronalen Schaltkreisen?

Es ist zwar gut verstanden, dass die Funktionen des Gehirns in einem engen Bereich der Aktivität zwischen status epilepticus und Koma, wie neuronale schaltkreise stabile Aktivität in einem sich ständig verändernden Umfeld, ist unbekannt geblieben.

“Das Konzept der Homöostase hat eine lange Geschichte in der Physiologie, ausgehend von den arbeiten von Claude Bernard in der Mitte des 19ten Jahrhundert auf die Stabilität des milieu Interieur. In der Mitte des 20sten Jahrhunderts, James Hardy schlägt ein Modell vor, in dem homöostatischen Mechanismen, die Erhaltung physiologischer Variablen, die mit einem akzeptablen Bereich, um ein “set-point” – Wert ein. Doch die Forschung der neuronalen Homöostase begann erst vor 25 Jahren, und wir verstehen immer noch nicht, wie es funktioniert”, erklärt Prof. Slutsky. “Was wir gefunden haben, ist einen homöostatischen Mechanismus, der wirkt wie eine Art thermostat, der die neuronalen schaltkreise, die dafür sorgt, die Rückkehr eines Punktes nach jedem Ereignis, das erhöht oder verringert die Aktivität des Gehirns.

“Unsere Ergebnisse dienen als Grundlage für die Entwicklung von Medikamenten für eine Reihe von neurologischen und neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson, die, wie Epilepsie, zeichnen sich durch Instabilität der Aktivität des Gehirns.”

Forschung für die Studie wurde von der TAU Ph. D. Studenten Boaz Styr und Daniel Zarhin von Prof. Slutsky ‘ s team und Ph. D. student Nir Gonen unter der gemeinsamen Leitung von Prof. Slutsky und Prof. Eytan Ruppin von den National Institutes of Health. Prof. Slutsky und Ihr team auch in Zusammenarbeit mit den Laboren von Prof. Tamar Geiger von TAU ‘s Sackler Fakultät für Medizin, Dr. Moran Rubinstein von TAU’ s Sackler Fakultät für Medizin und Prof. Dori Derdikman des Technion–Israel Institute of Technology.

Antonella Ruggiero, Refaela Atsmon, Neta Gazit, Gabriella Braun, Samuel Frere, Irena Vertkin, Ilana Shapira, Leore Heim und Maxim Katsenelson, alle Forscher in der Gruppe von Prof. Slutsky ‘ s lab, auch nahmen an der Studie Teil.

Epilepsie zeichnet sich durch bedeutende Veränderungen im Gehirn das metabolische Aktivität. Zur Charakterisierung dieser metabolischen Veränderungen, Gonen angeschlossen, die genetischen Informationen von Epilepsie-Patienten entnommen veröffentlichte Datenbanken in einem Computer-Stoffwechsel-Modell entwickelt, in Prof. Ruppin Labor zu identifizieren, die Gene, die die Transformation der epileptischen Krankheit metabolischen Zustand zurück zu einem gesunden.

“Die führenden Vorhersage der metabolischen Modellierung wurde dihydroorotate-dehydrogenase (DHODH) gen, lokalisiert in den Mitochondrien, die als die Zelle ist die Quelle der Energie”, sagt Prof. Slutsky. “Unsere Daten deuten darauf hin, dass DHODH-inhibition durch das Medikament Teriflunomide, zugelassen für die Behandlung von multipler Sklerose aufgrund seiner immunsuppressiven Maßnahmen im Blut, führte zu einer stabilen Hemmung der neuronalen Aktivität ohne Beeinträchtigung kompensatorische Mechanismen, um die Aktivität-abhängigen Störungen.”

Die rechnerische Analyse zeigt, dass die DHODH spielt eine wichtige Rolle bei den metabolischen Zustand erstellt durch die ketogene Diät—eine Fett – und eiweißreiche, Kohlenhydrat-Armen Diät, die wirksam bei der Verringerung der Inzidenz von epileptischen Anfällen.

In einer Serie von Experimenten an gesunden Gehirn-Zellen in vitro, Styr gefunden, Teriflunomide deutlich gehemmt neuronaler Aktivität, unabhängig von seiner immunsuppressiven Wirkung. Er später entdeckt, dass ein Interessantes Phänomen: Wenn man die Droge in neuronalen Netzen für mehrere Tage, die Hemmung wird permanent, ohne jedes Zeichen der zu erwartenden Vergütung.

“Dies könnte durch Beeinträchtigung der Kompensationsmechanismen oder ändern der set-point-Wert sich selbst”, erklärt Prof. Slutsky.

Um diese Hypothese zu testen, Styr untersucht die Reaktion der Neuronen auf Störungen erhöhen oder vermindern die neuronale Aktivität in Anwesenheit von Teriflunomide. Er fand, dass homöostatische Mechanismen sind immer noch aktiv, unter DHODH-inhibition, noch sind Sie dran, um zu einem neuen, unteren Punkt. “Diese Ergebnisse unterstreichen, DHODH als ein bona-fide-regulator der Aktivität “set point”, erklärt Prof. Slutsky.

Zarhin untersucht die Wirkung von Teriflunomide auf beiden Maus-Modellen der Epilepsie: eine akute Modell, das bewirkt eine sofortige epileptische Anfälle und eine chronische genetische Modell von Dravet-Syndrom, das verursacht schwere der Epilepsie bei Kindern. Da die mündliche Teriflunomide schlecht dringt in das Gehirn, Zarhin untersucht die Möglichkeit der Injektion direkt ins Gehirn der Mäuse. Die Ergebnisse waren sehr erfreulich: Beide Modelle zeigten eine Rückkehr zur normalen Aktivität des Gehirns, zusammen mit einer dramatischen Abnahme in der schwere von epileptischen Anfällen. Vor allem, das Medikament gerettet calcium-überladung der Mitochondrien, ein Markenzeichen von Epilepsie und viele neurodegenerative Erkrankungen. Änderung von Teriflunomide und Entwicklung neuer DHODH-Inhibitoren mit verbesserter Blut-Hirn-Schranke Permeabilität ist dringend, für Arzneimittel-resistente Epilepsie-Patienten.