Drei Kinder Alejandro Gutierrez, MD, behandelt Leukämie während seines fellowship am Boston Children ‘ s Hospital noch immer verfolgen ihn mehr als ein Jahrzehnt später. Ein 15-jähriger junge starb, von der Toxizität der Medikamente war er da; die anderen beiden Patienten ging durch die ganze Behandlung nur zu sterben, wenn Ihre Leukämie kam zurück. “Das führte zu einer tiefen frustration mit dem status quo,” Gutierrez erinnert. “Es motiviert alles, was ich getan habe im Labor seit dann.”
Gutierrez, der jetzt ein Forscher in der Abteilung von Hämatologie/Onkologie, hat es seine mission, um herauszufinden, warum Leukämie-Behandlungen Heilung einige Patienten, andere aber nicht. Und in der heutigen Ausgabe der Krebs-Zelle, er und 15 Kolleginnen und Kollegen-Bericht Fortschritte bei zwei wichtigen Fronten: Sie geben Aufschluss darüber, wie die Leukämie-Zellen werden resistent gegen Medikamente, und Sie beschreiben, wie sich die beiden Medikamente in Kombination kann überwinden, Widerstand, bietet neue Hoffnung für Tausende von Kindern und Erwachsenen mit Leukämie.
Krebs im Blut
Die häufigste form von Krebs bei Kindern und Jugendlichen mit Leukämie wirkt sich auf das Blut und das Knochenmark, wo die meisten Blutzellen gemacht werden. Es gibt viele Arten von Leukämie, die verschiedene Blutzellen in unterschiedlicher Weise, aber Sie alle beginnen mit einer genetischen mutation führt zu einem schnellen Wachstum der Zellen. Als die Leukämie-Zellen vermehren, Sie verdrängen die normalen Zellen, dass Sie für Ihre Rollen in den Körper. Es sei denn, erfolgreich behandelt, Leukämie führen kann zu Blutarmut (Anämie), starke Müdigkeit, ein verkrüppelter Immunsystem und schließlich den Tod.
Es hat stetige Fortschritte in der Behandlung von Leukämie in den letzten Jahrzehnten. Heute sind rund 64 Prozent aller Patienten—und über 80 Prozent der Kinder Leben fünf Jahre oder mehr nach der Diagnose. Aber einige Patienten, die einfach nicht reagieren gut auf die Behandlung.
“Unser Ansatz für diese Patienten wurde die Kurbel bis die Intensität der Therapie. Wir haben im Grunde bringen die Kinder an den Rand des Todes und dann lassen Sie Sie wiederherstellen,” Gutierrez sagt. “Dieser Ansatz hat bekommen uns ein langer Weg, aber ich glaube wirklich, wir haben die Grenze erreicht.”
Knacken des Geheimnisses von Resistenzen
Um jenseits dieser Grenze erfordern knacken des Geheimnisses von Resistenzen, die tritt in etwa 20 Prozent der Kinder mit Leukämie—und mehr als 50 Prozent der Erwachsenen. Es ist der größte Grund ist Leukämie noch tötet.
Wie das bekannte problem der mikrobiellen Resistenzen gegen Antibiotika, Leukämie Resistenzen ist evolution in Aktion. Wenn ein patient beginnt die Behandlung, die Medikation in vielen Fällen tötet die meisten der Leukämie-Zellen. Durch Zufall, jedoch eine kleine Anzahl von Zellen, die möglicherweise eine genetische mutation, die macht Sie unempfindlich gegen das Medikament. Dank der natürlichen Selektion—”survival of the fittest”—diese resistenten Zellen vermehren, ersetzen Ihre verletzlichen Brüdern und schließlich macht das Medikament nutzlos, der patient.
In einigen Fällen, der Widerstand ist offensichtlich, von Tag 1, da alle Leukämie-Zellen sind bereits ausgestattet mit Resistenz-Gene. “Wenn Sie sehen, einer von diesen Fällen, es ist sehr dramatisch”, Gutierrez sagt. “Es gibt einfach keine Antwort auf die Behandlung.”
Bis jetzt, wie das passiert auf der molekularen Ebene hat, blieb ein Rätsel. Welche spezifischen genetischen änderungen, die eine Resistenz auf Leukämie-Zellen, und wie diese änderungen ermöglichen es Ihnen achselzuckend den Drogen? Um das herauszufinden, Gutierrez und seine Kollegen konzentrierten sich auf eine der tragenden Säulen der kindheit Leukämie-Behandlung, ein Medikament namens asparaginase, und Ihre Auswirkungen auf die Aminosäure Asparagin genannt.
Spargel und Aminosäuren
Asparagin (zunächst isoliert von Spargel Saft) ist eine der 20 Aminosäuren, aus menschlichen Zellen als Bausteine zum Bau der Proteine, tragen die meisten von das Geschäft des Lebens. Während bestimmte Aminosäuren aufgenommen werden muss, voll ausgebildet, aus der Nahrung, Asparagin ist eine, normale, gesunde Zellen bauen können von anderen Molekülen. Aber aus Gründen, die nicht gut verstanden, Leukämie-Zellen können in der Regel nicht tun Sie dies. Sie haben zu absorbieren Asparagin aus der Blutbahn.
Das ist, wo asparaginase kommt. Ein natürliches Enzym, bricht es, Asparagin, in die Blutbahn. Beraubt diese lebenswichtige Aminosäure, die meisten Leukämie-Zellen sterben, während normale Zellen weitgehend unbeeinflusst. Aus diesem Grund, in den letzten 40 Jahren asparaginase wurde zunehmend als Wirkstoff zur Behandlung von Leukämie.
Doch irgendwie, in etwa 20 Prozent der Dr. Gutierrez ‘ pädiatrischen Patienten, Leukämie-Zellen überleben asparaginase-Behandlung. Wie?
Die Suche für das Resistenz-gen
Finden Sie heraus, Gutierrez begann eine ambitionierte Studie mit Hilfe von Mitarbeitern aus Boston Children ‘ s Hospital, des Broad Institute und dem Dana-Farber Cancer Institute. Das Papier der führende Autor ist Laura Hinze, gastwissenschaftlerin von der Medizinischen Hochschule Hannover in Deutschland. Hinze kam Boston Children ‘ s im Herbst 2017, die beabsichtigen, bleiben nur für ein paar Monate. “Aber das Projekt stellte sich heraus sehr gut, also beschloss ich, es machte Sinn, zu bleiben und zu vervollständigen”, sagt Sie.
Die Gutierrez-Hinze-team angewendet, die gen-editing-Technologie, bekannt als CRISPR, eine Gruppe von menschlichen Leukämie-Zellen waren resistent gegen asparaginase. Eins nach dem anderen, Sie klopften heraus, alle Zellen Gene. Als Nächstes testeten Sie die gen-veränderten Zellen, um zu sehen, welche nun getötet von der Droge. Auf diese Weise, Sie identifizierten die Gene, die verantwortlich für die Resistenz.
Was Sie entdeckt ist, dass Medikamenten-resistenten Leukämie-Zellen überwinden der Mangel an Asparagin in die Blutbahn durch Ausschlachten Proteine im inneren der Zelle, brechen Sie frei, diese eine knappe Aminosäure.
So wie ein Kamel den Buckel enthält ein speichern von Fett kann das Tier zeichnen auf, wenn Nahrung knapp ist, Leukämie-Zellen zu behandeln Ihre eigenen Proteine als Ressource zu erschließen “, wenn Sie hungern und müssen mehr Bausteine,” Gutierrez sagt. “Sie sind die Ernte Asparagin, um zu überleben die Behandlung von Krebs.”
Früh morgens, spät nachts mit 140 Mäuse
Der Schlüssel zu diesem Prozess ist ein Enzym GSK3, die Kontrollen der Abbau von Proteinen innerhalb der Zelle, die durch eine Schlüssel-Signalweg. Dieses wissen gab Gutierrez und Hinze eine Idee: “Wenn wir das Ziel könnte sein Weg, wir könnten in der Theorie, zu töten Leukämie-Zellen mit minimaler Auswirkung auf normale Zellen.”
Zum testen dieser Theorie, Sie wandte sich zu Florence Wagner, Ph. D., des Breiten Instituts und Kimberly Stegmaier, MD, von Dana-Farber Cancer Institute, die entwickelt hatte, ein Medikament, das blockiert die Wirkung von GSK3.
Bewaffnet mit diesem GSK3-inhibitor, Hinze injizierten Medikamenten-resistenten Leukämie-Zellen in 140 Mäuse und dann behandelt Sie mit verschiedenen Medikamenten, die zweimal am Tag für 12 Tage. “Sie verbrachte viele früh morgens und spät abends die Behandlung dieser Mäuse,” Gutierrez sagt.
Hinze teilten die Mäuse in vier Gruppen. Eine Gruppe bekam keine Behandlung; die zweite bekam asparaginase allein; die Dritte bekam nur die GSK3-inhibitor ist, und die vierte bekam asparaginase und die GSK3-inhibitor zusammen.
Die Ergebnisse waren verblüffend: Die ersten drei Gruppen von Mäusen, die alle starb bald darauf—in einigen Fällen zuvor—und Ihre Behandlungen waren abgeschlossen. Aber die Mäuse, die angesichts der zwei Drogen zusammen lebte vier mal so lang und vielleicht länger gelebt haben, wenn die Behandlung fortgesetzt hatte.
Zwei Faktoren besser als einer
Gutierrez fordert das experiment ein Dramatisches Beispiel zwei Faktoren, die zusammen haben eine Wirkung, die weder im Alleingang erzielen kann—ein Phänomen, das Wissenschaftler sprechen von einer “synthetischen Letalität.”
“Asparaginase allein nicht alles tun, um resistente Zellen, und ebenso die GSK3-inhibitor allein nicht alles tun, um Sie,” Gutierrez sagt. “Aber wenn man Sie miteinander kombiniert, die Zellen sind tot.”
Ebenso wichtig ist, dass die zwei-medikamentöse Behandlung hatte wenig Wirkung auf normale Zellen in den Mäusen, was darauf hindeutet, es kann gut verträglich wie eine Behandlung.
Gutierrez, wer verbringt noch etwa einen Tag pro Woche Behandlung von Patienten, die bestrebt ist, testen Sie diese zwei-Droge-Ansatz. Er hofft, starten eine klinische Studie so bald wie eine menschliche version der GSK3-inhibitor verfügbar ist. Mehrere Pharmafirmen sind bereits die Entwicklung solcher Medikamente, aber Gutierrez konnte nicht sagen, Wann Sie eine Verhandlung beginnen könnten. “Es ist schwer vorherzusagen, und völlig außerhalb unserer Kontrolle”, sagte er. “Aber hoffentlich in der nahen Zukunft.”
Breitere Auswirkungen
Gutierrez hofft, dass diese Entdeckung wird einen geringeren Widerstand zu asparaginase unter den Kindern, die kommen, um Dana-Farber/Boston Kinder mit Leukämie. Darüber hinaus glaubt er, dass seine team-Ansatz zu begeistern, anderen Forschern versucht, den Ursachen von Widerstand, um anderen Leukämie-Medikamente, die mit jeder neuen Entdeckung, die Verbesserung der Chancen des überlebens für Patienten, die nicht geholfen, die durch aktuelle Therapien.
Die Entdeckung kann auch bieten eine weniger giftige alternative zu den Leukämie-Patienten, die geheilt sind, die durch aktuelle Behandlungen. Das ist wichtig, da manche Leukämie-Medikamente können schwere Nebenwirkungen haben Jahrzehnte später.
“Manchmal werden Sie durch diese ganze Sache, Ihrer Leukämie geheilt werden, und dann fünf, zehn, 20 Jahre später haben Sie eine spät-Wirkung—Herz-Versagen, zum Beispiel,” Gutierrez sagt. “Also für Patienten, die geheilt, ich hoffe, das wird tatsächlich in der Lage sein, Sie zu ersetzen einige der giftigsten Elemente der standard-Therapie.”
