Eine gemeinsame insulin-Signalweg über Krebs und diabetes

Eine Onkologie-Forscher hat einen unerwarteten Beitrag zum Verständnis von Typ-2-diabetes. Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Wissenschaft Fortschritte, Patrick Hu, M. D., associate professor für Medizin am Vanderbilt University Medical Center, fand eine protein moduliert, dass ein Signalweg oft das Ziel von Krebstherapien ist auch erforderlich für die insulin-Biogenese.

Hu und Kollegen zeigte sich eine protein-Kontrolle des PI3K/Akt signalweges, einen Weg gezielt durch mehr als 40 anti-tumor-Medikamenten, ist absolut notwendig für die Synthese, Verarbeitung und Sekretion von insulin. Hu initiierte die Entdeckung mit der nematode Caenorhabditis elegans-ein Modell-system Häufig verwendet, in der Forschung über die Genetik und Entwicklung.

„Wir näherten uns unserer Arbeit auf die PI3K/Akt signalweges von einer Krebs-Perspektive, aber dieses ist ein ursprünglicher Weg.“ Hu sagte. „Ebenso wichtig ist es, diabetes und Krebs. Das Verständnis, wie dieser Signalweg reguliert ist, könnte neue Strategien zur Behandlung beider Krankheiten.“

Insulin-Signal ist sicherlich eine Rolle bei diabetes, aber eine Verwandte insulin-like growth factor signaling network ist auch verwickelt in Krebs, Hu erklärt. In C. elegans, ein ur-Signalweg existiert, der wahrscheinlich gab Anlass sowohl für Menschen als auch Wege, damit eine komfortable research-Modell.

„Sowohl Netzwerke umfassen PI3K/Akt in den Menschen, und wir waren auf der Suche nach neuen Komponenten dieses Weges,“ Hu sagte.

Die Forscher verwendeten ein forward-genetischen Ansatz, um Bildschirm-C. elegans-Würmer, die für Komponenten des Signalwegs, die verändert während abnorme insulin-Signal. Sie landeten auf TRAP-alpha, ein hoch konserviertes protein durch Würmer, Fliegen und säugetier-Systemen, einschließlich des Menschen.

TRAP-alpha sitzt auf einer Struktur innerhalb der Zellen, die sogenannten endoplasmatischen Retikulum (ER), wo es hilft, die Proteine, die schließlich ausgeschieden werden. Löschen der Wurm-äquivalent von TRAP-alpha aktiviert ER stress-Antworten, die Forscher gefunden.

Einige Menschen mit Typ-2-diabetes haben gemeinsamen genetischen Varianten, die in der FALLE-alpha-gen, Hu zog die Experimente zur beta-Zellen des Pankreas.

Hu zusammen mit Ming Liu, M. D. und Peter Arvan, M. D. von der University of Michigan zu löschen TRAP-alpha von Ratten-beta-Zellen. Die deletion verursacht eine 90-Prozent-Reduzierung in der Gesamt-insulin-Gehalt innerhalb der Zellen. Anstatt direkt durch die ER für die Umstellung auf insulin-Sekretion, die meisten Eltern-Moleküle von insulin abgebaut, und diejenigen, die entkommen Abbau angesammelt beta-Zellen. Sie wurden nie verarbeitet, wie insulin, oder abgesondert. Der Befund zeigt, wie ohne TRAP-alpha, insulin Biogenese stark beeinträchtigt.

Sagte Hu, „TRAP-alpha ist die erste situation, in der wir ermittelt haben, eine Mutante in der Wurm und dann bewegen konnten in der Zellkultur zeigen, es wirkt auf den Phänotyp der Erkrankung.“

In beiden Modellen fanden die Forscher löschen TRAP-alpha ausgelöst, die ER entfaltete protein Antwort. Die Zellen erkannt ungefaltete Proteine akkumulieren in Ihnen, und verringerte sich entsprechende gen-expression, um es zu bekämpfen. Die Zellen auch eine erhöhte expression von Chaperon-Proteine, die helfen, Falten sich Proteine richtig.

„Wir bewegen uns in Richtung der Rolle des TRAP-alpha in der Aufrechterhaltung der protein-Homöostase,“ Hu sagte. „Die Aufrechterhaltung der richtigen Faltung von Proteinen im ER ist sicherlich wichtig für die zelluläre Gesundheit, und es trägt wahrscheinlich die menschliche Gesundheit im Allgemeinen.“

Darüber hinaus diabetes, viele andere Krankheiten sind im Zusammenhang mit abnormen Faltung von Reaktionen und protein-Ungleichgewichte. Diese schließen neurodegenerative Erkrankungen, wie der amyotrophen Lateralsklerose und der Alzheimer-Krankheit.