Wenn Lamarcus Jean besucht die Hämatologie, die Klinik am Dana-Farber/Boston Children ‘ s Krebs und Blutkrankheiten Center, macht er sich zu Hause. Die 6-jährige, den seine Mama, Stephanie, beschreibt als “klug über seine Jahre,” hat ein patient hier, seit er geboren wurde.
Lamarcus hat Sichelzellanämie, einer vererbten Blutkrankheit, hervorgerufen durch eine mutation im gen für das Hämoglobin, das Sauerstoff-tragende Molekül in den roten Blutkörperchen. Vor der Geburt, fast alle Hämoglobin, ausgedrückt in einer fötalen form. Nach der Geburt wird die Produktion des fetalen Hämoglobins abschaltet und Erwachsenen Hämoglobin eingeschaltet werden. Bei Kindern mit Sichelzellanämie, die, wenn die mutation manifestiert. Das veränderte Hämoglobin namens Hämoglobin S, verzerrt roten Blutkörperchen in einem Halbmond oder Sichel-Form. Die unförmigen Zellen stecken in kleinen Blutgefäßen, die verhindern, dass die Bereitstellung von Sauerstoff zu dem rest des Körpers. Für ein Kind mit Sichelzellanämie manifestiert sich dies darin schweren, lähmenden Schmerzen Episoden, und führt letztendlich zu lebensbedrohlichen Komplikationen, einschließlich schwerer Infektionen, Schlaganfällen und Organversagen.
Wendepunkte
Jedes Jahr werden etwa 300.000 Babys mit Sichelzellanämie. Wenn Stephanie gelernt, dass Lamarcus hatte, positiv getestet für Sichel-Zelle, und Sie konnte nicht aufhören zu Weinen. “Dann dachte ich, okay, anstatt zu Weinen, jetzt habe ich mich in einer situation zu befassen, und seit diesem Tag habe ich nie weinte wieder.”
Stephanie Kredite Ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber Lamarcus Arzt von sechs Jahren, Vijay Sankaran, MD, Ph. D., interim Leiter der Abteilung für Hämatologie/Onkologie und einem Arzt, von Dana-Farber/Boston-Kinder. Sankaran widmet er sich in seiner Forschung auf die Untersuchung der Mechanismen, die Ursache der Blut-Erkrankungen, wie etwa Sichelzellanämie, das ultimative Ziel der Entwicklung von neuen, effektiveren Therapien.
“Dr. Sankaran gibt mir Kraft, um mit viel Sichelzellanämie”, sagt Stephanie. “Er gibt mir Hoffnung.”
Die Hoffnung liegt in mehr als 70 Jahren mit der Sichel-Zelle Forschung und insbesondere Wahrzeichen Entdeckungen von Orah Platt, MD, Leiter der Labor-Medizin an Boston-Kindern, und David Nathan, MD, Präsident emeritus des Dana-Farber Cancer Institute und Arzt-in-chief emeritus der Boston-Kinder.
Es war bekannt durch langjährige klinische Beobachtungen, dass eine erhöhte fetale Hämoglobin könnte zu lindern die Symptome. Diese Entdeckung führte Platt und Nathan zu entwickeln, hydroxyharnstoff, ein Medikament, das stimuliert die Produktion des fetalen Hämoglobins, auch im Erwachsenen roten Blutkörperchen. Es ist jetzt Teil des standard of care.
“Es war Arbeit, die von einer Gruppe in Chicago, in der Gabe von einem Medikament namens 5-azacytidine konnte stimulieren fetalen Hämoglobin-Produktion in den roten Blutkörperchen”, sagt Nathan. “Wir wussten, dass das fetale Hämoglobin in ausreichender Menge verhindert Sichel Hämoglobin verursacht die änderung in der Gestalt und Blutgefäß-Hindernisses von der Sichelzellenanämie, aber wir dachten, dass 5-azacytidine wäre viel zu giftig. Also beschlossen wir, zu versuchen, die viel sicherer hydroxyurea. Es hat geklappt!”
Nathan und Platt den Grundstein für Sankaran. Er arbeitete zusammen mit Stuart Orkin, MD, zu identifizieren ein gen namens BCL11A, die steuert, welche als “der fetal-zu-Erwachsenen-Hämoglobin-Schalter,” auftreten in jeder kurz nach der Geburt. BCL11A kodiert für ein Transkriptionsfaktor, dämpft die Produktion des fetalen Hämoglobins. Drehen nach unten BCL11A führt zu mehr fetale Hämoglobin, verringert sich der Anteil des sichelartig verformten Zellen, und reduziert die Symptome bei Patienten. Die Entdeckung ebnete den Weg für zukünftige Behandlungen, einschließlich einer Laufenden Gentherapie klinische Studie beinhaltet, dass die silencing-BCL11A und hat viel versprechende Ergebnisse.
Die Befestigung der Schalter
Trotzdem Fragen unbeantwortet bleiben. Die upstream-Mechanismen, die der Entwicklungs-expression von BCL11A und Hämoglobin-switching wurde nicht ganz verstanden.
“Es sei denn, verstehen wir alle Teile, die beteiligt sind, ich würde behaupten, dass wir nicht unbedingt wissen, dass der beste Weg zur Behandlung”, sagt Sankaran.
Seine kürzlich veröffentlichte Studie in Nature Genetics, geführt von Anindita Basak in Sankaran Labor ergab, dass in früheren Stadien der Blut Entwicklung, die ein protein namens LIN28B wirkt wie ein upstream-regulator, binden direkt an die boten-RNA Codierung BCL11A, verhindern deren übersetzung in ein protein.
“Was wir hier zeigen ist wie der Schalter reguliert wird”, sagt Sankaran, wer ist der senior-Autor auf dem Papier. “Es stellt sich heraus, es ist ein Faktor—LIN28B—, der an das BCL11A-Transkript, wodurch das protein produziert wird, früher in der Entwicklung. LIN28B verschwindet im Erwachsenenalter, und daher, BCL11A gut produziert.”
Zu wissen, dass LIN28B wirkt sich auf die übersetzung von BCL11A öffnet sich ein Fenster der Möglichkeit, erklärt Sankaran. Kann es sein, Wege zu blockieren, die die Produktion von BCL11A, wie die Natur es getan hat, vor der Geburt. “Durch die Verwendung von kleinen Molekülen oder anderen Drogen, es könnte tatsächlich eine wirksame Möglichkeit zur Verringerung der übersetzung von BCL11A, das würde sicherlich profitieren viele Patienten”, sagt er.
Hydroxyurea ist derzeit halten die meisten von Lamarcus die Symptome in Schach; jedoch, einige Patienten, einschließlich Lamarcus, weiterhin Symptome haben. Seine Mutter, Stephanie, der weiß, dass er potenziell entwickeln mehr Probleme als er älter wird. Denn jetzt, nur eine hämatopoetische Stammzelltransplantation ist eine kurative. Sie ist optimistisch, es wird andere Optionen, wie der Gentherapie oder klein-Molekül Drogen, die in der nahen Zukunft.
